透视:预防和治疗皮肤接触有毒有机磷化合物的考虑因素

有机磷(OP)杀虫剂和神经毒剂是可造成剂量相关不良影响的毒物，因为它们抑制了乙酰胆碱酯酶，这种酶负责降解神经递质乙酰胆碱[1]。由于这些产品是亲脂性的，它们可以在皮肤接触后被吸收。用肥皂和水去污皮肤可降解这些化学物质，但可能不足以防止全身急性影响。

目前已有对抗OP暴露可能导致的急性毒性相关机制的具体治疗方法——阿托品可减少过量乙酰胆碱与周围神经系统受体结合时出现的外周体征，而哌立酮(2-PAM)可在乙酰胆碱酯酶有机会发生共价结合(即“衰老”)之前将OP从乙酰胆碱酯酶中去除。其他非特异性治疗，如苯二氮卓抗惊厥药，也可用于危及生命的急性OP暴露病例。使用的唯一预防性治疗是口服吡多斯的明(一种氨基甲酸酯乙酰胆碱酯酶抑制剂)，该药物以及上面列出的特异性和非特异性治疗，单独会引起不良反应[1]，尽管有报道称眼局部暴露于OP神经毒剂后眼肟局部获益[2]。

当可广泛接触皮肤OP，但数量和浓度未知时，期望的结果是减少吸收，减少出现急性毒性症状的可能性。个人防护装备(PPE)在这方面是有用的，但要求潜在受害者知道他们有很高的接触概率。在农业事故或恐怖袭击等大量人员意外暴露的情况下，使用个人防护装备是不现实的，也是不可能的。如上所述，清洗，特别是用肥皂和水，是有帮助的，但亲脂性毒物的吸收仍然可能发生。有些人可能没有接触到足以引起毒性的高剂量，但在大规模中毒的情况下，没有时间作出这样的判断，因为亲脂性OP化合物的吸收和毒性可以迅速发生，甚至从皮肤接触也可以发生，需要注意高剂量接触者[3]。

产品比较和讨论

我们实验室的出版物报道，多羟基富勒烯是一种水溶性的含碳非材料，当富勒烯的剂量低于2 mg/kg时，它可以隔离一种OP化合物，延缓并减少皮肤暴露小鼠的急性毒性迹象[4,5]。隔离OP化合物使其不可用，因此它不能被吸收，然后抑制胆碱酯酶引起中毒。被隔离并不意味着OP化合物被化学转化为非活性产物。然而，通过使用本身不太可能被吸收的水溶性产品来减少和延迟OP的吸收，为对例如大规模中毒的情况进行批判性评估提供了必要的时间。多羟基富勒烯在某些情况下是有用的，因为已发表的报告表明，这些产品没有细胞毒性，在皮肤接触后不会全身吸收，并且在经全身途径给药后评估安全性时，只有最小的影响[6-8]。因此，皮肤接触研究表明，在怀疑或实际大量接触的情况下，非医务人员可以使用低剂量的稳定和无毒的多羟基富勒烯。与以下各段讨论的其他OP灭活去污剂相比，低剂量这些富勒烯作为皮肤OP暴露的预防或早期治疗的有益安全性和潜在用途。

即使OP化合物不被破坏，多羟基富勒烯的使用也比其他潜在的保护剂有优势。这与一种拟议的潜在有用的OP暴露后皮肤去污机制形成对比，该机制涉及OP化合物的水解，而OP化合物具有不稳定的酯键。这样的反应使OP化合物不能抑制胆碱酯酶。OP化合物的水解涉及使用催化生物清除剂，如OP水解酶、羧酸酯酶和胆碱酯酶[9]。这些产品通常通过注射来治疗全身中毒，但也有人建议使用局部面霜。使用这些酶的不幸之处是，解毒是化学计量的，需要大量昂贵的酶。较新的生物清除剂的周转率较高，因此可以使用较低的剂量，但它们仍在设计阶段。然而，这一领域的研究非常活跃。较新的生物清除剂包括可由细菌产生的磷酸三酯酶。然而，与所有蛋白质疗法一样，过敏的可能性是存在的。 Safety as well as whether these could be stored at room temperature or in conditions of high humidity for long periods of time so they could be readily available when unexpected mass poisonings occur is currently unclear. At present, this seems likely to limit their usefulness in cases of mass poisonings when both prophylaxis and treatment are necessary.

预防或治疗皮肤暴露引起的OP中毒的另一种方法是使用α-亲核试剂(如2-PAM)，使用局部应用时有效的给药方法。这些产物在有机会与乙酰胆碱酯酶共价结合之前，就有可能与OP化合物结合，从而防止中毒。还报道了op抑制酶的再激活。其中一种产品使用了含有肟2-PAM[10]的功能化壳聚糖基凝胶。另一种方法使用2-PAM或其他肟作为α-亲核试剂共价连接到荷电支架，如羟肟酸化合物[11]。有效性已经过测试体外在暴露于OP化合物对氧磷的猪皮上，以及暴露于甲基对硫磷的大鼠皮肤上。预先给药含肟外用凝胶可预防随后小鼠皮肤OP暴露相关的神经肌肉体征和致死性。然而，在动物暴露后应用外用凝胶的有效性可能导致乙酰胆碱酯酶抑制还没有确定。pH值和温度对其中一些产品的影响已经进行了研究，尽管缺乏全动物安全实验[11]。目前，在大量暴露于OP化合物的情况下，这些产品的暴露后价值是不确定的。

尽管安全性和有效性表明，聚羟基富勒烯可能用于大规模OP中毒的情况，但它们尚未商业化。然而，美国食品和药物管理局(FDA)批准了一种对OP化合物有效的皮肤去污剂。它被称为反应性皮肤去污乳液(RSDL®;紧急生物解决方案公司，盖瑟斯堡，马里兰州。该产品在市场上作为海绵使用，暴露于OP化合物或T-2霉菌毒素后，并已测试其能力，以降低外用OP化合物和硫芥发泡剂的影响。它包含一个α-亲核试剂(Dekon 139)和2,3-丁二酮单肟(DAM)，聚乙二醇单甲基醚和水。然而，RSDL不能用于OP毒性的预防，如果使用，必须迅速去除，因为产品本身是有毒的[13]。另一个产品(WoundStat^TM)，当受损的皮肤暴露于OP化合物时，它似乎是有效的，但不再生产[14]。无机物质如硫酸镁、甘油和富勒土已显示出作为保护剂的有效性[15,16]。亲水的硫酸镁和甘油水基溶液(Dermostyx 1B1)建议应用于可能暴露的敏感皮肤区域，以色列卫生部已批准供人使用[15]。甘油、硫酸镁和富勒土价格便宜且稳定，但与聚羟基富勒烯预防OP中毒的低有效剂量相比，所需的数量尚未有报道。

这一观点提供了几种预防吸收和与皮肤接触乙酰胆碱酯酶抑制OP化合物相关的潜在大规模中毒的方法的初步比较。所有的产品都有潜在的用途，但每种产品都有优点和缺点。未来成功开发和使用保护剂将源于持续的研究和试验。

本文报道的多羟基富勒烯研究由Counter ACT项目、NIH办公室主任、NINDS拨款U01NS063723资助。

作者没有利益冲突。

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