细菌产物，脂多糖和细菌素在肥胖及其相关并发症中的作用

肥胖是现代社会日益严重的问题。根据世界卫生组织2018年2月16日的报告，自1975年以来，肥胖人数增加了近两倍。根据世卫组织的报告，2016年，超过19亿18岁及以上的成年人超重，其中超过6.5亿人受到肥胖的影响。儿童肥胖症也在增加。在写这篇文章的时候，全世界有4100万5岁以下的儿童受到肥胖的影响。一项针对美国肥胖人群的调查显示，35%的男性和40.4%的女性正遭受肥胖之苦。用来判断肥胖的标准主要是身体质量指数(BMI)。BMI的计算方法是体重(公斤)除以身高(米)的平方(公斤/平方米)。世界卫生组织将体重指数25或更高定义为超重，而30或更高则为肥胖。

与肥胖有关的并发症

肥胖相关的并发症，包括II型糖尿病(T2DM)、心血管疾病、高血压、代谢综合征、哮喘、胃肠问题、骨骼疾病，甚至癌症正在成为流行病。抑郁和肥胖是密切相关的:一种疾病的发生会增加另一种的风险。

肥胖和非胰岛素依赖型糖尿病:肥胖是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的主要危险因素，也被称为II型糖尿病。一项针对8430名男性和7034名女性的肥胖研究表明，异位脂肪肥胖的人患NIDDM[5]的风险最大。异位肥胖定义为非脂肪组织中甘油三酯的积累[6]。胰岛素降低t细胞的增殖;此外，肥胖增加了IL-1β的产生，这可能对β胰岛细胞[7]具有细胞毒性作用。NIDDM患者在发病前10至20年就存在胰岛素抵抗。血浆游离脂肪酸浓度升高与胰岛素抵抗有关。此外，心肌细胞内甘油三酯积累与胰岛素抵抗有直接关系。一些研究表明，血浆脂肪酸浓度的增加会减少葡萄糖的吸收和磷酸化，从而导致糖原合成和葡萄糖氧化的减少。此外，有证据表明脂肪酸会干扰极早期阶段的葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)和己糖激酶II[8]活性。 Since carnitine is involved in fat metabolism, attention is being paid to its possible role in NIDDM. Carnitine plays a role in the transfer of long chain fatty acids from cytoplasm to mitochondria for beta-oxidation. L-carnitine, in addition, has anti-inflammatory and antioxidant properties [9]. Carnitine can improve insulin sensitivity too [10]. One theory suggests that lipid over supply leads to defect in Insulin Receptor Substrate (IRS) through serine/threonine phosphorylation. It is believed that theproduction of ceramide can reduce insulin efficiency via long chain acyl-CoA. In addition, mitochondrial stress is caused by accumulation of incompletely metabolized lipids, which leads to insulin resistance. L-carnitine supplementation decreases serum glucose but has no effect on glucose oxidation [11].

肥胖和心血管并发症:心血管疾病是现代社会健康不良的另一个原因。肥胖与早期发病和心血管疾病风险增加有关，包括高血压[12]。由血清甘油三酯和胆固醇增加引起的动脉粥样硬化是肥胖人群高血压的主要原因。此外，肥胖者血清中去甲肾上腺素的浓度更高。这种增加似乎是由于高脂肪饮食，最终刺激α -1和β -肾上腺素能受体[13]。与肥胖相关的高血糖可能对内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞产生不良影响，导致血栓形成、纤维蛋白溶解，最终形成动脉粥样硬化斑块。此外，高血糖会导致活性氧(ROS)的过量产生，这是低级别炎症和心血管疾病(CVD)的一个原因。NIDDM患者死于心血管疾病的几率是正常人的三到四倍。内脏脂肪组织肥大引起细胞缺氧和凋亡，吸引巨噬细胞，引起低级别炎症[14]。

肥胖和代谢综合征:代谢综合征是肥胖的一种并发症，与癌症风险的增加密切相关，特别是前列腺癌[15]。代谢综合征是一组并发症，包括中枢性肥胖、血糖和血脂升高以及高血压。除癌症外，在该综合征中，心血管疾病和NIDDM[16]的风险增加。此外，代谢综合征与幽门螺杆菌感染及其相关并发症有关。似乎幽门螺旋杆菌感染和胃和十二指肠溃疡会增加代谢综合征[17]的发生，但相反的情况并不成立。此外，代谢综合征与一些泌尿系统疾病如性腺功能减退、肾结石、膀胱过活跃、勃起功能障碍呈正相关。空腹血浆胰岛素与良性前列腺增生(BPH)有关。在此基础上，血浆胰岛素升高是促进BPH和前列腺癌[18]的因素。一些非常严重的肝脏疾病，如非酒精性脂肪肝、肝细胞癌(HCC)和一般的肝相关死亡是代谢综合征[19]的并发症。

肥胖与哮喘:哮喘的特征是呼吸短促、咳嗽和喘息的反复发作，是由气道炎症引起的。目前有超过3亿人受哮喘影响。哮喘和肥胖以平行的方式增加。事实上，肥胖在哮喘患者中更为普遍。同时肥胖的哮喘患者对经典的哮喘治疗方法表现出更多的耐药性。肥胖性哮喘在女性中发病率更高。肥胖相关的炎症是由脂肪组织的细胞因子引起的，似乎参与了哮喘[20]的发病。哮喘患者血清瘦素水平较高，脂联素水平较低。瘦素是一种促炎症的脂肪因子，由脂肪组织产生，其血清水平在肥胖者中较高。另一方面，脂联素是一种抗炎剂，它可以减少促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-6 (IL-6)[21]。

肥胖和癌症:除了吸烟、污染、压力等众所周知的致癌因素外，现在肥胖也引起了相当大的关注。肥胖患者的低水平持续炎症似乎是癌症发生增加的关键因素。Kynurenine途径是肝脏色氨酸分解代谢的主要途径，是尼古丁酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)合成的起始点。该途径在炎症[22]中很重要。不同的研究表明，5.5%到14%的癌症病例与肥胖有关。在有NIDDM症状的肥胖人群中，未结合的胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)和胰岛素的增加可能导致肿瘤的发展。高水平的胰岛素会减少肝脏中IGF结合蛋白(IGFBP)的产生，从而导致血清中游离IGF-1的增加。IGF-1及其受体的升高与结直肠癌密切相关。胰岛素和IGF-1受体都能促进磷酸肌醇3激酶(PI3激酶)/蛋白激酶B级联，从而阻止细胞凋亡途径。另一个导致癌症的肥胖相关因素是瘦素，这是脂肪组织中的一种激素，它会增加患结肠直肠癌和乳腺癌的风险。 Leptin is a cell proliferation promotor and its receptors are present on several types of cancer cells. It promotes cyclin D1 and suppresses apoptosis. Leptin increases PI3K and Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) which leads to angiogenesis and tumor growth. Normally, leptin is considered a satiety hormone by acting on hypothalamus arcuate nucleus [23].

随着脂肪细胞因脂质产生增加而体积增大，其中一些细胞凋亡并被免疫细胞包围。脂肪细胞和免疫细胞都产生炎症细胞因子，可引起低级别炎症。线粒体功能障碍和内质网应激改变细胞因子的产生。来自脂肪组织的白细胞介素-4 (IL-4)是一种抗炎细胞因子，通过2型辅助细胞(TH2)和调节性T细胞(T- regs)减少炎症。慢性肥胖导致TH2和T-Reg数量减少，促炎TH1和CD8+ t细胞增加。IL-6、IL-11、TNFα、IL-1β、IL-23等细胞因子对肿瘤有促进作用，有证据表明其中部分细胞因子在肥胖患者中有增加作用。事实上，脂肪组织除了是能量储存器官外，还是调节新陈代谢和炎症的重要内分泌器官。脂联素是脂肪组织的一种产物，已被证明通过减轻炎症和细胞增殖发挥抗癌作用;然而，它在肥胖人群中减少，因此增加了患癌症和全身炎症的风险。骨桥蛋白是一种脂肪组织表达的磷蛋白，可增加肿瘤细胞[24]的生存和转移。 Numerous other factors areinvolved in this process too,which are not the main concern of this text, but just to give hints.

肥胖的流行有几个因素，可以分为遗传因素和环境因素。

一些基因已被证明与单因子肥胖[25]有关。这些基因包括瘦素基因、黑素皮质素4受体(MC4R)、脑源性神经营养因子(BDNF)、原蛋白转化酶枯草素/可心素1型(PCSK1)、肾上腺素能受体β 3 (ADRB3)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)基因。性别对体脂的分布和数量有直接影响。染色体上的20个位点与肥胖[27]有关。这些基因座控制着中枢神经系统的食物摄入量和脂肪代谢。中枢神经系统中的许多基因都与瘦素协同工作，因此食欲/饱腹感通路受到干扰，导致暴饮暴食。其中一些影响是综合征性的，这与我们的兴趣无关。然而，其中许多与常见的肥胖有关。这些基因中的许多在下丘脑中高度表达，下丘脑是决定食欲的地方。高热量食物消费的增加，体力活动的减少，久坐工作的增加，总的来说热量消耗的减少可以归为环境因素[28]。

哺乳动物的脂肪组织分为白色脂肪组织(WAT)、棕色脂肪组织(BAT)和米色脂肪(brite)，后者穿插在WAT细胞之间。白色脂肪组织的主要作用是储存能量。根据脂肪组织的分布模式，肥胖主要有两种模式:机器人型和女性型。根据定义，机器人型肥胖的特征是脂肪堆积在腹部，而女人型肥胖的特征是脂肪堆积在臀部和大腿区域，多为皮下。据文献显示，机器人肥胖与心血管和代谢障碍的相关性较高，而女性肥胖对心血管和代谢障碍的保护作用更强。白色脂肪组织细胞在细胞质中含有大的脂肪滴。该组织可以被认为是一个内分泌器官，分泌激素如瘦素、脂肪蛋白酶、酰基化刺激蛋白(ASP)、血管紧张素原、纤溶酶原激活物抑制物-1 (PAI-1)、脂联素、抵抗素、一些类固醇激素和几种细胞因子[30]。

白色脂肪组织以肥大或增生的方式生长。决定这两种情况的是基因和环境因素。在脂肪组织肥大的人群中，发生NIDDM的频率更高，这表明增生至少可以预防糖尿病[32]。男性和女性的脂肪组织分布是不同的。男性的脂肪更多地积聚在腹部，这是典型的机器人肥胖，与心血管疾病更相关，而女性的皮下(gynoid)肥胖更多，这对心脏疾病更有保护作用[33]。这种差异归因于雌激素的作用。

以前人们认为棕色脂肪组织(BAT)在婴儿期后消失，但现在我们知道它存在于成年期，并在肥胖的病因学中越来越重要。它在成年期的激活水平与肥胖的发生率呈显著的负相关。与WAT组织相比，棕色脂肪组织含有较少的脂肪，它“燃烧”这些脂肪来产生热量;它高度血管化，接受交感神经支配，受-肾上腺素能刺激。与WAT相比，它有更多的线粒体。解偶联蛋白-1 (UCP-1)在BAT线粒体膜中高度表达。它不是将质子引导到ATP合酶产生ATP，而是允许质子泄漏并产生热量(图1)。这是通过-肾上腺素能刺激[34]增加的。在人类中，BAT主要存在于宫颈区域。棕色脂肪组织细胞以多室形式储存脂肪。Brite或米色脂肪细胞，也被称为诱导棕色脂肪细胞，散布在WAT细胞之间，看起来像WAT。 Normally, the proteins and patterns of gene expression in brite cells resemble those of WAT. However, when stimulated by the cold or beta-adrenergic system, they become multinuclear and express UCP-1 [35]. It is now believed that WAT can be converted to brite tissue, and this may have a significant effect on body weight.

图1:含有解偶联蛋白-1 (UCP-1)的棕色脂肪细胞线粒体。FADH2:黄素腺嘌呤二核苷酸;NADH:烟酰胺苯乙烯二核苷酸。

WAT、BAT和brite细胞的起源

白色脂肪组织细胞首先以CD45-CD31- Ter119- (Lin-) CD29+Sca1+CD34+CD24+模式出现在基质血管形成中(图2)。过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)是WAT的早期标志物，脂肪血管壁细胞是WAT的来源和龛位。实际上，有一种假说认为WAT细胞起源于内皮细胞[35]的一个亚群。锌指蛋白423 (zfp423)是WAT维持的关键调节因子，抑制棕色和棕色脂肪组织的产热机制。如果多西环素和-肾上腺素能刺激联合抑制zfp423, WAT细胞将开始表现出brite细胞的特征。早期b细胞因子2 (Ebf2)和PR域含16 (prdm16)是建立棕色和brite脂肪细胞性状的两种转录调控因子，zfp423对这两者起抑制作用，保证WAT性状[36]的维持。棕色脂肪细胞来源于间充质干细胞的Myf5+谱系，而brite和白色脂肪细胞来源于Myf5-谱系(Myf5:肌原因子5)[37]。

图2:脂肪细胞的起源。CD:分化集群;PPARγ:过氧化物酶体增殖物激活受体;zfp423:锌指蛋白423;Prdm16:包含16的PR域;Ebf2:早期B细胞因子2。

过氧化物酶体增殖体激活受体γ共激活因子1α (PGC1α)是调节BAT中UCP1相关产热的主要因子。该因子诱导UCP1的表达。此外，PGC1α调节核呼吸因子1和2 (NRF1和NRF2)，这两个因子本身是调节呼吸链亚基[38]基因表达的转录因子。

脂肪组织分泌物:脂肪因子

以前，人们认为脂肪组织只是一种储存多余能量的器官，换句话说，它是一种沉积。然而，现在我们知道，它远不止于此。脂肪组织是一个巨大的内分泌器官，具有多种分泌化学物质，影响体内稳态的不同方面，从食物摄入和胰岛素抵抗到心血管疾病、免疫、炎症、凝血和生殖。这些分泌物中有许多被称为脂肪因子。1994年瘦素的发现引起了人们对脂肪组织分泌性质的注意。现在我们知道许多产品是在脂肪组织中产生的，其中一些是IL-6, TNF-α，性类固醇，脂联素，糖皮质激素，内脏脂肪素，抵抗素，脂肪素和血管紧张素。在(表1)中，已知脂肪组织分泌物的简要描述列出了[39]。

表1:脂肪细胞分泌的部分因子TNF-α:肿瘤坏死因子α;il - 6:白介素6;PAI-1:纤溶酶原激活物抑制剂-1;ASP:酰基化刺激蛋白。有关更多信息，请参考[39]。

人类肠道有超过3.8 ×1013bacterial个细胞，更不用说病毒和原核生物[40]了。这个种群包括各种各样的革兰氏阳性和革兰氏阴性物种。这些物种有广泛的活动，从食物消化到免疫修饰。在酸性上消化道系统(GI)的种群较低，但随着我们往下到盲肠和结肠的中等生态位，数量和品种增加。由于胃肠道是人体内外最大的相互作用表面之一，因此该种群会因不同的环境和内部因素而发生改变，而这种改变会对整个身体的状态产生明显的影响。当我们考虑到肠道中这些细菌物种的遗传含量是人类基因组[41]的100倍时，这种改变似乎更重要。

我们用“菌群”和“微生物组”这两个术语来指代人体肠道中的微生物含量。胃肠道中微生物的整个种群称为菌群，而其遗传含量称为微生物组。胃肠道中的许多细菌种类不能用传统的微生物培养基培养;只有30%的细菌可以被培养，所以应该使用其他技术来识别它们。许多这些技术都适用于16S rRNA。最近，对环境全基因组的研究被称为宏基因组学，已被用于识别种群的变化。其他一些使用的技术包括qPCR、DNA微阵列和微生物组霰弹枪测序[42]。

甚至在出生前，人类婴儿的肠道中就含有一些细菌，但这种细菌在出生后迅速增加。厚壁菌门存在于胎粪中，随着时间的推移，变形菌门出现在粪便中。然而，与顺产出生的孩子相比，剖宫产出生的孩子在肠道菌群方面与母亲的相似度更低。影响人类婴儿肠道菌群组成的其他因素包括母乳喂养、抗生素治疗、宿主基因和环境条件[43]。随着这个人的成长，这个群体可能会发生一些变化。细菌的组成可能因人而异，但一般来说，主要包括拟杆菌门和厚壁菌门。

影响体重的一个主要因素是胃肠道[44]的微生物群。居住在人类胃肠道中的100多种细菌被分为两大类:革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。这些细菌细胞的改变对啮齿动物和人类的体重有重要影响。以副干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、动物双歧杆菌亚种为例。乳酸显示，高脂肪饲料[45]喂养的小鼠体重增加减少。在另一项研究中，使用生物信息学分析[46]确定了14种乳酸菌与人类体重变化有关。据此，将罗伊氏L. reuteri、嗜酸L. ophilus、发酵L. ferumum、酒基L. sakei、英格卢维伊L. ingluviei等细菌分类为增重菌，而将植物氏L. plantarum和高斯氏L. gasseri分类为减重菌。

微生物群引起的体重变化机制

关于微生物群是如何引起体重变化的，已经提出了几种机制。一种是细菌产生短链脂肪酸(SCFAs)。未消化或未吸收的碳水化合物以淀粉或纤维的形式被微生物代谢成SCFAs。这些产物主要是乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯，可被宿主肠道细胞[47]利用。许多细菌种类参与了这些途径，如Akkermansia muciniia, Faecali prausnitzii种双歧杆菌，普雷沃氏菌，瘤胃球菌，拟杆菌，沙门氏菌，真杆菌和玫瑰buria等。这些细菌产生的SCFAs也被大肠杯状细胞通过激活MUC2表达蛋白[48]来产生粘蛋白。它们可以提供人类能量需求的10%。小肠和结肠细胞中的两个g蛋白受体GPR41和GPR43负责乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯的代谢作用。这些受体在脂肪组织、单核白细胞、淋巴结、脾脏、心脏和骨骼肌细胞[49]等其他组织中都有发现。

人类的食欲是由中枢神经系统通过下丘脑和脑干控制的。胃肠道菌群可通过迷走神经通路调节向中枢神经系统的信号模式，调节胃肠道运动和饱腹感。人类肠道中的细菌种类可以产生几种神经活性因子，这些因子能够影响肠道-大脑轴，其中一些是来自乳酸菌和双歧杆菌菌株的-氨基丁酸(GABA)，来自reuter乳杆菌的组胺，以及细菌和真菌产生的乙酰胆碱。有证据表明，肠道菌群可以改变多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和血清素水平[51]。

脂多糖:脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌外膜的一种结构元素。它由脂质A、多糖链和抗原O三个结构部分组成(图3)。抗原O的多样性决定了LPS类型的不同血清学活性。

图3:LPS的化学结构。

脂多糖由toll样受体4 (TLR4)检测，TLR4与脂多糖结合蛋白(LBP)结合的LPS结合，随后与CD14结合。换句话说，LPS与血清蛋白LBP结合，然后LBP催化LPS转移到血清或膜结合CD14。最后，CD14-LPS复合物与TLR4相互作用，导致信号转导穿过膜[52]。TLR4在多种细胞上表达，但对LPS的免疫反应主要发生在先天免疫细胞上(图4)。

图4:LPS的作用机制。TLR4: toll样受体4;MD2:淋巴细胞抗原96;LBP: LPS结合蛋白;CD14:分化簇14;MYD88:髓系分化原发性反应88;NF-κβ:核因子kappa β;TIRAP:白细胞介素1受体结构域包含适配蛋白。

脂多糖分子在医学上具有重要意义，因为它们是严重革兰氏阴性菌感染引起脓毒性休克的主要原因。然而，血液中LPS水平长期升高会导致高血糖、体脂量减少、肝脏重量增加和额叶皮层促炎细胞因子增加[53,54]，表明100ng/ml的LPS给3T3-L1前脂肪细胞可减少细胞中的脂肪生成。中性脂肪可通过细胞内油红O染色检测，该方法用于检查脂肪细胞内脂肪形成的外观。研究表明，参与脂肪生成和脂肪细胞分化的主要脂肪生成调节因子PPARγ和脂肪细胞结合蛋白2 (Adipocyte binding Protein 2, aP2)等基因受到LPS的下调。此外，LPS抑制amp活化蛋白激酶(AMPK)的磷酸化。对基质血管(SV)细胞的研究表明，LPS可诱导细胞早期衰老;激活P53，增加TNF-α、IL-1、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)和血管内皮生长因子(VEGF)分泌[55]。这些效应与NF-kB无关。

与上述研究相反，一些研究者认为LPS可诱导肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病[56]。在这些情况下，亚临床LPS水平是低级别慢性全身炎症的诱导因子。据[56]报道，高脂肪饮食可以使血清LPS水平增加4倍，这是因为肠道中含有LPS的细菌的比例增加了。另一方面，皮下注射LPS时，小鼠全身脂肪增加，与高脂饮食小鼠观察到的情况相似。细胞系研究结果与体内试验结果之间存在争议的原因尚不清楚。长时间暴露在低水平的LPS(代谢性内毒素血症)下会通过JNK途径引起下丘脑炎症，使下丘脑对循环胰岛素水平无反应，这是对胰岛素的中枢抵抗。通过这种方式，对胰岛素的吞咽反应减弱，这可能是肥胖的一个原因。脂多糖本身可通过磷脂酰肌醇- 4,5 -二磷酸3激酶(PI3K)途径引起中枢性下咽，然而，反复暴露于LPS可引起对下咽的抵抗，并导致如上所述的肥胖。另一方面，急性内毒素血症促进胰岛素分泌，激活胰岛素信号级联[57]。

细菌素:细菌素是细菌在核糖体中产生的多肽。这些肽具有不同范围的抗菌活性[58]。它们可以是窄谱的，只对有限种类的细菌有效，也可以是广谱的，对大量种类的细菌有效。例如，乳酸菌产生的细菌素对革兰氏阳性菌，特别是其他种类的乳酸菌[59]，都是有效的。有些细菌素如乳酸蛋白在食品工业中用作防腐剂，以防止食品变质。已经有人努力确定一些细菌素的结构，但在这方面我们没有足够的数据。

目前，还没有独立的报告可以证实细菌素对体重的影响。一些研究考虑了细菌产生的蛋白质及其对碳水化合物和脂类代谢的影响。根据一项研究，体重保护细菌产生更多的葡萄糖渗透酶，更多地参与抵抗氧化应激。此外，体重增加的细菌比保护体重的细菌产生更多的细菌素(表2)。与体重增加有关的细菌缺乏与果糖代谢和抵抗氧化应激有关的酶[46]。

表2:乳酸菌细菌素被认为与体重的增加或减少有关。

非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)

由于NIDDM与低水平慢性炎症相关，与慢性炎症相关的胃肠道微生物群与NIDDM的发生有关。有胰岛素抵抗迹象的肥胖者的厚壁菌门/拟杆菌门的比例比正常人高。有证据表明，这些变化使肠道更容易渗透细菌毒素，并可能导致炎症。似乎是某些肠道菌群使脂肪组织容易发生低水平炎症。这可能会导致胰岛素抵抗等糖尿病前期情况。细菌种类，如拟杆菌，嗜粘液阿克曼菌和大肠杆菌影响糖萼和黏液层，改变肠通透性。此外，微生物群改变肠道紧密连接、内源性大麻素系统和肠道碱性磷酸酶活性，可干扰肠道通透性。机会致病菌和一些革兰氏阴性内毒素产生菌在NIDDM患者中过度生长。它们的LPS、鞭毛蛋白和肽聚糖可被吸收，引起低水平炎症。我们知道，reuterican乳杆菌降低血清葡萄糖和瘦素水平，脂肪组织IL-6和TNF-α。 Lactobacillus caseican increase serum LPS-Binding Protein (LBP) and reduce serum LPS levels [60]. Probiotics have an effect on reducing high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) levels in serum. Among these probiotics we can refer to Lactobacillus casei, Bifidobacterium breve, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus plantarum and Lactobacillus acidophilus [61].

几种用于NIDDM患者的降糖药已被发现以积极和消极的方式改变肠道菌群。有理论认为这些因子可能会影响细菌的基因表达和短链脂肪酸的产生，从而引起细胞因子的产生和炎症反应。二甲双胍是一种用于降低NIDDM患者血糖的药物，具有多效性，可改善微生物群对葡萄糖的吸收和利用，提高胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和胆汁酸水平，最终可能改变微生物群的组成。静脉注射二甲双胍在降低血糖水平方面不如口服二甲双胍有效，这一发现表明微生物群在NIDDM的发生和治疗中起着关键作用。不幸的是，二甲双胍引起的微生物改变可能导致肠道不耐受。另一个例子是GLP-1:肠道菌群消化不可消化的碳水化合物并产生短链脂肪酸(SCFA)，它与GPR41和GPR43受体结合。这导致GLP-1的产生，GLP-1是葡萄糖代谢、食欲和胃排空的调节剂[62]。一种碳水化合物，最近在亚洲国家被用来代替二甲双胍，是一种α -糖苷酶抑制剂。结果，复杂的碳水化合物留在肠道和葡萄糖吸收减少。碳水化合物处理通过微生物的改变增加了一级和二级胆汁酸之间的比率以及血浆中未结合胆汁酸的水平，这可能会导致代谢的改善。 A carbose increases the relative abundances of Lactobacillus and Bifidobacterium and reduces Bacteroides in the intestine, so it changes the relative abundance of microbial genes involved in bile acid metabolism [63].

心血管疾病(CVD)

血压受多种因素的影响，包括遗传、饮食、环境和内分泌因素。最近，人们开始讨论肠道菌群是否会导致高血压。高血压患者表现出肠道失调和短链脂肪酸改变的迹象。短链脂肪酸可通过作用于肾脏的GPR41、GPR43和Olf78受体来调节血压。与肥胖个体相似，高血压动物的厚壁菌门/拟杆菌门比值显著高于肥胖个体。被称为细孔菌科的拟杆菌门似乎增加了大鼠对高盐饮食的敏感性，并增加了血压。肠道菌群的一种衍生物，氧化三甲胺(TMAO)与动脉粥样硬化有关。有报道称梭状球菌科和胃链球菌科与TMAO水平呈正相关[64]。动脉粥样硬化斑块含有患者肠道中相同细菌类群的DNA[65]。

哮喘

治疗哮喘的药物对肥胖者的疗效降低。有人讨论肥胖可能会改变肝脏菌群。在肥胖哮喘患者中，减轻体重可以减轻哮喘症状。肠道菌群在肥胖相关哮喘中的作用尚未得到证实;证据表明这种联系确实存在。由特定抗原呈递的固有免疫细胞可能迁移到其他粘膜部位，在新区域产生免疫反应。细菌代谢物也可能改变肺部的免疫反应[66]。有证据表明SCFA可能影响肥胖相关哮喘。无菌小鼠不能像常规小鼠那样产生SCFA，对过敏反应表现出更大的敏感性。丙酸(通过给药或高纤维饮食)可减轻小鼠过敏性气道炎症[67]。

癌症

癌症是世界上导致死亡的主要原因。尽管关于癌症与肥胖的关系有不同的观点，在这里我们打算简要地看一下与肥胖相关的微生物群及其与癌症风险的联系。一种可能的潜在机制是微生物群产生致癌因子。例如，当牛磺胆酸(牛磺酸本身是结肠中乳饱和脂肪的代谢物)丰富时，致病性种Bilophilawads worthia生长更多。这种细菌与结肠炎有关，而结肠炎是结肠癌的一个危险因素。另一个例子是，在高脂肪喂养的小鼠体内生长的梭氏梭菌会增加脱氧胆酸的生成，而这种代谢物是一种潜在的DNA损伤剂，会增加患肝癌的风险[68]。有证据表明肥胖与胆囊癌、肝癌、甲状腺癌和卵巢癌也有关联。体脂过多与M1巨噬细胞增加、T-helper 1细胞因子(促炎细胞因子)增加和T-helper 2细胞因子(抗炎细胞因子)减少有关。肥胖时出现的c反应蛋白(CRP)水平升高与多种癌症有关，包括结肠癌和乳腺癌。这种炎症也会导致乳腺癌复发[69]。

脆弱拟杆菌、志贺氏菌、柠檬酸杆菌和沙门氏菌等细菌可在肠道上皮内积聚，引起炎症，产生细胞增殖，导致恶性前期状态。当肿瘤破裂时，环境的变化导致机会物种的转移，如梭杆菌种和链球菌科的一些成员，由于屏障功能障碍，蓬勃发展。据报道，肥胖人群中有较多的成核梭杆菌，有证据表明它与结直肠癌有关[70]。

细菌及其产物在宿主代谢中发挥着重要作用。有关于脂多糖对脂肪组织扩张的影响的报道。然而，结果是矛盾的，值得研究。为什么在细胞培养中直接使用LPS会导致肥胖抑制，而在体内使用却会导致肥胖和NIDDM?只是和炎症有关吗?是否与微生物生态位改变有关?以前的研究表明细菌素可以引起细菌碳水化合物代谢的改变。初步研究表明，细菌素与细菌细胞壁上的受体相互作用可改变细胞代谢[71]。由于细菌素具有抗生素作用，它们在胃肠道中的存在会导致微生物种群的改变，而由于肥胖和瘦人的微生物种群是不同的，细菌素可能会导致体重变化。然而，细菌素可能对肥胖和肥胖相关亚临床炎症的直接作用尚未被认识。

粪便微生物移植(FMT)自4世纪以来已被用于治疗一些疾病!在这项技术中，来自健康捐赠者的粪便细菌被注射给患有并发症的受者(Gupta等人，2016)[72]。肠道菌群消化未消化的食物，产生短链脂肪酸和维生素;它对肠道运动有效，甚至对精神健康状况也有效;FMT所做的任何意外更改都不会对接受者产生戏剧性的影响。目前，炎症性肠病(IBD)和复发性艰难梭菌感染(CDI)等疾病可以通过FMT治疗[73]。一些研究人员使用FMT引起大鼠体重变化[74]。宏基因组学研究表明，受肥胖影响的人具有更高的肠道细菌发酵碳水化合物和产生短链脂肪酸的能力。此外，肥胖小鼠和人的变形菌门、拟杆菌门、弯曲菌门和志贺氏菌门的致病性种类较多，黏菌阿克曼菌的致病性种类较少。后者是一种抗炎物质，其减少会扰乱粘膜屏障的完整性，增加氧化应激水平[75]。

正如我们所见，控制肠道菌群似乎对健康状况和体重有重要影响。然而，这是一个相当新的和开放的领域，需要更深入的研究。