成瘾的内感觉反奖赏通路与肠道失调

2005年，Koob和Le Moal首次提出了将反奖励作为药物成瘾动机的概念。该模型推测成瘾行为，最常见的是滥用物质的使用，有两个正强化的激励因素:奖励的刺激和反奖励的抑制(图1)[2]。此外，生物系统固有的对手过程功能预示着没有奖励和在没有上瘾行为的情况下反奖励的刺激;或者在物质依赖的情况下停止使用外来生物制剂(即戒断)[3]。也就是说，寻求药物和服用药物还有两种负强化激励因素。成瘾中奖赏通路的生物学证据已经得到证实。物质使用会刺激中边缘多巴胺，从而激活愉悦中枢，事实上，在物质节制中，这一通路会被抑制，从而导致快感缺乏[4,5]。自从Koob和Le Moal的原始文章提出在延伸的杏仁核中发出信号以来，反奖励途径的生物学证据就不断积累。

图1成瘾中的对手过程模型示意图。(一个)酒精和/或阿片类物质接触有两种效果:通过中边缘多巴胺通路刺激奖赏，抑制反奖赏。这些效应通过正强化刺激物质的使用(B)酒精和/或阿片类药物戒断有两种影响。抑制奖励，通过抑制中边缘多巴胺通路(未显示)，并刺激反奖励。这篇综述提出，主要由星形胶质细胞介导的杏仁核神经炎症是酒精和阿片类药物戒断的反奖励刺激的一个终点，尽管这一假设需要进一步的验证。无论机制如何，这些效应都会通过负强化激发物质依赖。最初发表于奥沙利文等人。2021年。

Koob和Le Moal提出，除了去甲肾上腺素(NE)和dynorphin外，杏仁核中的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)信号也可以作为抗奖励的底物。杏仁核的延伸核是产生反奖励动机的表面位置，因为它在威胁检测、恐惧和消极情绪[6]方面的功能已被证实。此外，CRF作为一种底物是令人信服的，因为在戒断酒精[7]、可卡因[8]、尼古丁[9]和大麻素[10]时，杏仁核中的CRF增加。此外，杏仁核中的CRF拮抗可降低酒精和阿片类药物戒断以及物质摄入的焦虑样行为特征[11-15]。

我们小组是在这项工作的基础上发展起来的。我们最近提出了一种改进的反奖励模型，认为在酒精和阿片类药物戒断过程中，杏仁核中的反奖励信号与星形胶质细胞介导的神经炎症有关[2,16]。我们进一步认为，肠道失调可能通过迷走神经传入、肠道肽激素或额外的血源性信号导致了这一现象(图2)。我们实验室最近的研究支持了这一假设，这些研究表明，在阿片类药物戒断和酒精戒断时，杏仁核中央核(CeA)和孤束核(NTS)分别存在神经炎症[16,17]。此外，在急性纳曲酮诱发阿片类药物戒断后24小时观察到肠道生物异常(图3)。这些发现与其他研究相结合，证明酒精和阿片类药物使用和戒断[18]中的肠道生物异常，杏仁核中星形细胞介导的神经炎症对焦虑样行为[19]的影响，以及神经炎症在药物成瘾和治疗中的新作用[20-25]，使我们提出了一个新的建议:通过NTS连接外周器官(尤其是肠道)和CeA的拦截回路通过刺激神经炎症，在酒精和阿片类药物戒断过程中参与反奖赏。

图2:内感觉迷走神经回路和内脏-情绪神经轴。(一个内感觉迷走神经传入束将受肠道菌群影响较大的肠道和其他外周器官的状态传递给孤束核(NTS)。这些信息随后被传递到杏仁核，并影响情绪状态。(B)一个简化的卡通代表，显示了孤束核(NTS)和杏仁核中央核(CeA)在情绪、压力和自主调节中的整合作用。两种神经元亚型，GLP-1和NE神经元被突出显示。为了清楚起见，省略了许多解剖学和功能上的联系(NE，去甲肾上腺素;胰高血糖素样肽1;GABA,γ氨基丁酸酸;HPA轴，下丘脑-垂体-肾上腺轴;促肾上腺皮质激素释放激素)。最初发表于奥沙利文等人。2021年。

图3:大鼠队列2的肠道菌群相对丰度。barplot显示细菌种类的相对丰度(-ΔΔC_t值)。# p < 0.1,^＊p < 0.05,^**p < 0.008,^＊＊＊p = 0.0009;双向方差分析n=4只。最初发表于奥沙利文等人。2019。

也有人推测肠道菌群失调在物质依赖中的作用[18,26,27]。肠道-大脑联系在健康和疾病中的重要性以及肠道微生物群如何影响这种联系是一个日益增长的研究领域[28]。我们在这些进展的基础上，将这项工作与成瘾的反奖励模型联系起来。所提出的内感受性抗奖励通路的神经解剖表明，对肠道失调反应的迷走神经传入神经通过NTS中的突触传递该信息，NTS与CeA有很强的双向连接(图2)[29,30]。我们推测，除了CRF、NE和胰高血糖素肽-1 (GLP-1)等递质外，该通路还通过神经胶质旁分泌信号或细胞因子和趋化因子影响CeA活性。

我们的研究表明，急性纳曲酮诱发阿片类药物戒断[16]24小时后，CeA中星形胶质细胞的转录组紊乱最为严重。在星形胶质细胞中的这一发现与其他尚未发表的工作一致。然而，在我们的数据集中，最显著的底物是肿瘤坏死因子α (TNF-α)。我们发现，在停用条件下，收集到的所有三种细胞类型——神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞中，该基因的转录显著上调。Western blot和免疫荧光证实TNF-α上调。我们推测TNF-α升高的信号可能来自于阿片受体大量存在的肠道。这种神经炎症降低了CeA中神经元放电的阈值导致了过度活跃从而导致了消极情绪这是药物戒断的特征;即反奖励刺激[31,32]。

这一假设得到了功能磁共振成像(fMRI)研究的进一步支持。在最近戒除阿片类药物依赖的患者[33]中，在阿片类药物渴望期间观察到杏仁核活动增加。杏仁核的活动在预期使用阿片类药物时也增加，随后在使用美沙酮时减少[34]。同样，功能磁共振成像研究发现，酒精抑制了重度饮酒者的杏仁核活动，而过度活跃的青少年杏仁核-眼圈前额电路预示着未来的酗酒[35,36]。这些成像研究表明，与中边缘奖赏通路一样，杏仁核抗奖赏功能也与多种物质的依赖有关。迷走神经传入或其他途径引起的肠道失调对这些观察结果的影响尚不清楚。然而，针对这一途径的临床治疗很可能对多种药物滥用表现出疗效。

一种新兴的治疗方法是抗神经炎症的伊布司特。这种小分子具有多种作用机制，包括作为磷酸二酯酶抑制剂和巨噬细胞迁移抑制因子(Mif)抑制剂[37]。在临床试验中，ibudilast已证明可有效减少阿片类药物的渴望和戒断症状，同时增加依赖患者的阿片类药物镇痛效果[23-25]。此外，伊布司特在甲基苯丙胺输注中显示了降低奖赏的效果[22,38]。这种效应可能是由于外周炎症的减少影响了ibudilast的疗效。Ibudilast目前也在酒精依赖的临床试验中。这种抗炎分子治疗多种形式的物质依赖的能力与抗奖励内感受通路模型一致。

周围神经刺激治疗阿片类药物戒断的出现为这一模型提供了进一步的证据。美国食品药品监督管理局(FDA)最近批准使用BRIDGE装置经皮耳神经刺激治疗阿片类药物戒断症状[40]。该装置提出的作用机制是，刺激输入NTS的周围颅神经，随后刺激杏仁核，“在使用BRIDGE装置进行神经刺激之前和期间，来自大鼠杏仁核单细胞的细胞外记录显示，杏仁核中央核神经元的基线放电减少了65%”[41]。BRIDGE装置在治疗急性阿片类药物戒断症状中的有效性表明，周围神经影响一个主要终点为CeA的抗奖赏中枢。而且，针对这一途径对减少阿片类药物戒断过程中发生的身体和情感痛苦具有强大的效果，这可能通过减少负强化减少药物寻求和服用(图1)。

然而，将肠道菌群失调与反奖励联系起来的证据仍然很少。研究表明，肠道菌群在行为和疾病方面具有广泛的重要性，但它们对急性戒断和长时间物质戒断的反奖励的刺激仍是假设的[28,42]。最近采用次横膈膜迷走神经切断术的研究表明，迷走神经传入神经确实影响自我给药行为[43]，但微生物对这一回路的直接影响及其后果对杏仁核抗奖励的影响仍是有待进一步研究的未知前沿。

这项工作得到NIH HLB U01 HL133360的支持，授予James S. Schwaber博士和Rajanikanth Vadigepalli博士，并授予Jan B. Hoek博士T32 AA-007463。