二甲双胍是应用最广泛的二型糖尿病药物,在其他疾病领域显示出可能的用途,如抗癌、抗衰老、体重管理、心脏保护和神经保护等。研究还观察到,使用二甲双胍与降低医院获得性感染的风险有关。它已被证明对多种病原体有效,这将二甲双胍的范围从抗糖尿病扩大到抗感染剂。
法国紫丁香是一种多年生草本植物,在中世纪或更早的时候被用于治疗糖尿病。从马鞭草中分离出的胍锯被证明可以降低动物的血糖水平,但被发现是有毒的。二甲双胍是双胍类药物中的一种,1929年首次合成,20世纪50年代末开始临床开发,被命名为Glucophage -“葡萄糖食用者”。1994年,它获得了美国食品和药物管理局的批准,并在2002年成为非专利药,使其成为广泛使用和最廉价的糖尿病治疗药物之一。二甲双胍使用最广泛圣2型糖尿病的直线疗法在不同疾病适应证的应用中有明显区别。单用双胍治疗非胰岛素依赖型糖尿病可减少葡萄糖生成,提高胰岛素介导的葡萄糖摄取,进而降低葡萄糖生成。二甲双胍在化学和药理学上与其他口服蚂蚁糖尿病类药物不同。二甲双胍是通过加热盐酸二甲胺和2-氰胍在一锅反应中得到的[1,2]。
二甲双胍的实验室制备方法简单,得率在96%左右。将等摩尔量的二甲胺和2-氰胍溶于甲苯中冷却得到浓缩溶液,在浓缩溶液中加入等摩尔量的盐酸得到盐酸二甲双胍。然而,基本上不含三聚氰胺和氰胍等杂质的纯形式的盐酸二甲双胍可以在一锅中制备。盐酸二甲胺是通过将二甲胺气体排放到水中,然后用盐酸处理得到盐酸二甲胺的原位制备的。多余的水先在真空下蒸馏,然后用二甲苯进行共沸蒸馏除去。最后,在烧瓶中加入双氰胺(DCDA),将反应质量加热到135-1400C加热5-10小时,达到完全转化。反应完成后,二甲双胍被提取到水中,浓缩和冷却,然后离心,最后甲醇洗涤得到纯二甲双胍。二甲双胍降低血糖水平,进而提高胰岛素敏感性[3]。它的上位效应引起了人们的广泛关注。
与二甲双胍治疗相关的常见副作用是轻微的胃反流,可以通过调整剂量来解决,基本上从低剂量开始,然后慢慢增加。二甲双胍引起的另一个副作用是乳酸性酸中毒。许多临床疗效和轻微的副作用使这种抗高血糖药物成为与其他口服药物的首选联合用药。在一些研究中,它已经被证明可以减少食物摄入量和体重。此外,该药物可以积极影响血脂[3,5]和脂肪肝[6],调节炎症标志物[7,8],并可能降低癌症风险[9]和晚期结核病治疗[10]。
20世纪初,从山羊皮芸香中分离出胍类化合物th世纪的科学家们承认,它可以降低动物的血糖水平,但被发现是有毒的。化学家们开始采用另一种方法,将两种胍结合在一起,形成双胍,使这种化合物更耐受性。二甲双胍的实验室合成始于1929年。法国内科医生Jean Sterne在1950年后期临床开发了它,并将其命名为Glucophage(葡萄糖食用者)。
Phenformin和buformin,另外两种双胍也在同一时间生产,但被撤回,因为两者都与不可接受的乳酸酸中毒的高发病率相关,这被证明是致命的。
二甲双胍在安全性和有效性方面已经有了足够的研究。这是UKPDC(英国前瞻性糖尿病研究)[11]的里程碑式研究之一,它将二甲双胍放在了全球地图上。这项研究表明,接受二甲双胍治疗和肥胖和超重的II型糖尿病患者比接受胰岛素或磺酰脲类治疗的患者寿命更长,心脏病发作次数更少。二甲双胍在1994年被FDA批准,保证了美国人可以获得糖尿病的新星。它在2002年成为通用药,成为最便宜的糖尿病治疗方法之一。
多项研究表明,AMPK信号通路是多种代谢通路的关键致动器,是细胞能量稳态的机制旋钮。二甲双胍通过提高Thr172位点的磷酸化来激活AMPK通路。高浓度的二甲双胍已被证明可以抑制线粒体ETC(电子传递链)的复合体I,从而导致ADP/ATP和AMP/ATP比值升高[12]。
通过AMPK和mTORC1的作用机制
超治疗浓度的二甲双胍可抑制线粒体ETC的复合体I,进而升高AMP浓度,通过抑制cAMP/PKA通路抑制糖生成。AMP: ATP比值升高是AMPK蛋白变构活化AMPK通路的结果。AMPK是mTOR的上游目标。AMPK促进分解代谢反应,mTOR促进合成代谢反应。AMPK通过直接磷酸化TSC2肿瘤抑制因子和mTORC1结合亚基猛禽来抑制mTORC1活性,进而下调与蛋白质合成、细胞存活、细胞生长和增殖有关的通路[13]。
通过LKB1的作用机制
在这个经典模型中,治疗浓度的二甲双胍通过肿瘤抑制基因丝氨酸苏氨酸激酶LKB1起作用,LKB1是一个上游激酶,通过磷酸化激活AMPK通路。AMPK通路激活启动自噬,并通过磷酸化蛋白质CBP和CRTC2抑制葡萄糖生产[14]。
通过AXIN的作用机制
在二甲双胍治疗浓度下,跨膜蛋白ATP酶的抑制是通过增加AMP/ATP比值,通过变构活化激活AMPK,并促进axin - lkb1_atp酶,最终导致mTORC1[15]的抑制。
铜绿假单胞菌病原体影响免疫抑制的患者。这导致了包括肺炎、糖尿病足和尿路感染在内的一系列感染。抗生素被用来治疗细菌感染。然而,由于耐药性的发展和缺乏新的抗生素,现在开发新的治疗方法来克服抗生素耐药性是非常必要的。这可以通过干扰细菌的毒性来解决。靶向毒力对细菌生长无压力,可避免耐药的产生。许多研究表明,生物膜可以保护病原体不被吞噬,并增加对药物治疗的耐受性。对药物治疗的较高耐受性是由于生长速度较慢和代谢活性较低的结果。
二甲双胍已被证明是PAO1的一种新型群体感应抑制剂,这促使它被用作治疗铜绿假单胞菌感染[16]的抗病毒药物。铜绿假单胞菌产生的水解酶促进细菌在宿主组织内的传播,从而产生对宿主免疫的抵抗力。有研究反映了二甲双胍对溶血碱、弹性蛋白酶和蛋白酶的不同程度抑制能力。
二甲双胍的干预增加线粒体ROS (mROS)的产生,进而关闭线粒体复合体1 (NADH脱氢酶)[17],导致吞噬体溶酶体融合,最终促进细菌杀伤。二甲双胍还被证明可以诱导结核分枝杆菌感染小鼠肺部的CD4和CD8 T细胞。CD4和CD8细胞的积累有助于控制结核分枝杆菌感染[10]。
Chiaki Kajiwara等人的体内外研究显示了二甲双胍在嗜肺乳杆菌感染中的免疫调节特性。已有研究表明,二甲双胍通过mTOR激活[18],通过AMPK途径减少细菌在细胞内的生长。
一些研究结果表明二甲双胍对多种病原体都有有效的抑制作用,这使得二甲双胍的作用范围从抗糖尿病扩大到抗感染。二甲双胍起作用的机制途径已在上面讨论过。如果发现有效,应在临床试验中进行研究,并作为辅助治疗在不同医院获得性感染中实施。
引用:Rath N(2020)二甲双胍在感染中的作用。中国细胞生物学杂志细胞分析7:019。
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