青少年鼻咽血管瘤复发的危险因素:转诊医院4年的经验

幼年鼻咽血管纤维瘤(JNA)是一种高度血管化的鼻咽良性肿瘤。头颈部肿瘤的发病率在0.05% ~ 0.5%之间[1-5]，与青少年男性最常见的鼻咽肿瘤相对应，发病率为1:15万[2,3]。起源位置被认为是蝶腭孔的上缘，位于翼突与蝶突的交界处[6-8]，并沿着蝶动脉的路径[1,2,6]。组织学上，含有间质和血管图案，缺乏纤维间质包裹的平滑肌[9,10];免疫组化和电镜显示错构瘤细胞[10]血管畸形的外观，通常表达α 2层粘连蛋白(早期血管生成的标记物)，以及雄激素受体[11]的存在;后者解释了它几乎只在与性成熟相关的生长停止的青春期男性中流行[9,12]。

JNA有一个同心圆的生长模式，沿着自然路径通过已经存在的孔，如蝶腭、维管神经管、翼腋裂和眶裂;它可以延伸到海绵窦、视交叉和垂体[7,2];此外，其生长条件是前上颌窦后壁移位，放射学上称为Holman-Miller征[8]。

在生长的最初几年通常无症状，最初表现为单侧鼻塞和复发的同侧鼻出血[2,3]，在更严重的情况下可表现为面部畸形，包括突出、头痛、复视、鼻裂、耳痛和脑神经受累[1,11]。

诊断是基于详细的临床病史，鼻内窥镜检查，影像学研究，如鼻腔和鼻窦的简单和对比CT和磁共振成像，以确定肿瘤的扩展，其扩散模式和外科入路的规划。

这里描述了几种分类系统。Radkowski系统根据CT结果分期，考虑到术前肿瘤分期与复发的第一个因素相对应，从而选择最佳手术入路[7]。

首选的治疗方法是手术切除。入路一般取决于肿瘤的特征和外科医生的偏好[1,3,13,14]。术前对营养血管进行栓塞的诊断治疗性血管造影几乎是常规应用[1,2,11,13]。其他治疗方案包括放射治疗、激素(雌激素、睾酮)、化疗、射频消融或借助视频导航和[10]微除颤器辅助的激光切除。

本研究的目的是描述我科青少年鼻血管纤维瘤患者的管理经验，并分析和确定诊断时的年龄、发现的阶段、病变到确诊的时间和病变到消退和/或复发的总时间、栓塞和手术之间的时间之间是否存在相关性。以及确定是否有任何被研究的因素可以影响疾病的进程作为复发的风险因素。

这是一项前瞻性、分析性、纵向临床研究，在2017年4月至2020年11月期间，12名诊断为JNA的患者在瓜纳华托里昂第一高级专科医疗单位(UMAE)的耳鼻咽喉和头颈外科服务部接受了评估。

入选标准为在上述期间诊断为JNA的UMAE患者。在其他单位接受手术和因年龄或家庭原因失去医疗服务的人被排除在外。所有患者都是从2级病房转诊过来的。在接收后，进行了完整的临床病史和鼻内窥镜检查，并对鼻子和鼻窦进行了简单的对比CT扫描。变量包括年龄、发生时间、诊断时肿瘤分期、栓塞技术、栓塞与手术之间的时间、手术入路、术中出血量、是否存在即刻或晚期并发症、复发以及是否需要再次干预和/或放疗。

对于所有的程序，同意书在信息下由患者阅读并签署，如果他/她是法定年龄，如果他/她是未成年人，则由其父母或监护人签署。对变量采用描述性统计。得到年龄平均值和标准差。得到了栓塞和手术之间的时间范围:72小时;术中出血分为<500cc、501 ~ 1000cc、>1000cc。在进化时间的情况下，范围以年和平均值为单位。采用Radkowski系统进行分期(表1)。

表1:青少年鼻咽血管纤维瘤的Radkowski分期。

术前，所有患者均接受血流动力学诊断性血管造影和栓塞治疗。根据血管造影结果，根据肿瘤的主要灌流进行细分，取决于它是否不属于颈外动脉系统，还是内外动脉系统。术前经动脉栓塞10例，经皮栓塞2例。所有栓塞病例均行全身麻醉。在采用经动脉技术的患者中，放置右股动脉导管，通过导管将栓塞材料引入供血动脉。在经皮栓塞的情况下，栓塞材料通过肿瘤引入，直到它到达营养血管。所有患者的栓塞材料均为微球。

基于层析成像和血管造影结果，决定每个病例的入路类型，分为3组:内窥镜入路、开放入路(面部刮除上颌切除术、侧鼻切开术、Weber-Ferguson和/或颅内受损伤的开颅入路)和联合入路、内窥镜与上述开放入路中的任何一种(图1)。所有病例均行术后CT检查以确定残余组织的存在，并在办公室继续随访;在没有肿瘤活性临床数据的病例中，要求在6、12和24个月时进行影像学检查。术后肿瘤患者，无论是由于残留组织还是新生组织的存在，都被确定为复发，在这种情况下，患者每3个月重新评估一次，在这些情况下，根据生长速度和肿瘤浸润面积，决定是重新手术，还是进行放疗，或两种方法都做。

图1:临床分期与手术方式的关系。

统计分析采用SPSS统计22.0版本。最后，他们被分为两组，没有复发的疾病和复发的疾病，考虑到最后一组只有第一次复发。

定性变量比较使用卡方，定量变量比较使用Mann Whitney U检验，因为它们不遵循正态分布，尽管结果表示为平均值和标准差。

共研究12例男性患者，平均年龄16岁，确诊时最大年龄24岁，最小年龄9岁。平均进化时间为2.5 + 1.3年(表2)。Radkowski评分的初始阶段因人而异，5例患者以IIIA期为主，其次为IIA和IIC期，最后为IA、IIB和IIIB期(图2)。

表2:人口统计特征。

图2:临床分期按Radkowski分级。

诊断性血管造影显示主要供血来自同侧上颌内动脉，其次是两侧颈动脉系统，然后是同侧颈外动脉系统的其他分支，最后是双侧颈外动脉系统(图3)。

图3:基于手术前血管造影结果的肿瘤血管贡献。

所有患者在术前栓塞确诊后的4个月内接受了手术治疗，术前24 - 120小时，50%的患者在术前72小时接受了手术治疗。

手术入路中，开放手术7例，内镜手术3例，联合手术2例。经手术平均出血900毫升报告;然而，出血的>为500 ml(7例)，501-1000 ml(3例)和>为1000 ml(2例)。并发症方面，2例需输血的患者发生术中出血，术后并发症1例发生复视和视力下降，1例发生骨合成材料排斥反应。在术后影像学研究中，5例患者报告有少量残留组织;其中4个在颅内，附着于ICA, 1个在颅外附着于眶周。

随访中，6例患者复发，其中4例为残余组织，2例为新生生长。复发的平均月数为11+6.7个月。复发处理方面，颅外肿瘤采用开放手术治疗，颅内肿瘤2例采用放疗治疗，颅内外肿瘤2例采用开放手术加放疗治疗。然而，在这些复发的病例中，由于研究周期被缩短，随访不再持续。

当进行数据交叉分析，将复发与初始阶段、使用的方法、术前栓塞时间、经手术出血和演变到诊断的时间相关联时，未发现统计学显著差异。但在复发与肿瘤冲洗、残余组织是否存在、诊断时年龄的相关性中，p值< 0.050，差异有统计学意义(表3)。

表3:复发和无复发患者的比较分析。

对残留组织进行Kaplan Meier事件自由度分析(图4)，尽管没有显著的统计学差异，但残留组织的患者往往出现更大的复发，这发生在随访的前100天内(约两个半月)。术前栓塞Kaplan Meier自由度分析(图5)，无明显差异;然而，接受晚期栓塞(>72小时)的患者往往出现更大的复发，这发生在随访的前100天。

图4:术后残留组织与无残留组织患者Kaplan Meier事件自由度分析。

图5:Kaplan Meier事件自由度分析。72小时内及时栓塞，72小时内晚期栓塞。

青少年鼻咽血管纤维瘤(JNA)通常发病率低，几乎只发生于青少年男性。Francisco和melo -filho FV在他们的研究中提到了14到25岁之间的患病率(2.5)，但在我们的经验中有一个9岁男孩的病例。关于肿瘤生长，Fahmy SA提到，在老年患者中，血管细胞消失，肿瘤含有更多的纤维化(9);另一方面，Doody J.提到，当年轻人达到性成熟时，JNA的增长停止，大约25岁(12岁)，这两种情况都可以解释我们的患者在更大的年龄看到的肿瘤消退或稳定，以及在更年轻的发病年龄更有攻击性的行为，当比较复发和发病年龄时，p= 0.038的值。

Alshaikh在他的回顾研究中提到，生长模式也是决定治疗的因素，因为它通过天然孔向蝶腋窝和颞下窝、眼眶和颅内[7]延伸。Peraza-McLiberty报道其侵袭颞下窝、筛窦、眶区和蝶窦的病例占90%，数据与我们样本的91%(11例)相似，颅内延伸达10%[13]，但我们样本的颅内行为更高，有33%(4例)。

关于临床情况，我们的数据与Ore Acevedo的报告相一致，他提到最初和最常见的症状是80 - 91%的鼻塞和60-63%的同侧鼻出血，在我们的病例中，91%的患者同时出现鼻塞和同侧鼻出血，两名患者(16%)出现面部畸形。一旦根据临床和影像学研究做出诊断，就可以确定肿瘤的扩展范围，并规划手术入路，正如Peraza-McLiberty在她的研究[13]中提到的那样。

书中描述了几种分类体系，其中1984年提出的钱德勒分类法最为突出;然而，它只关注鼻腔和鼻咽部的延伸，而忽略了颅内的延伸，这就是为什么我们没有选择它作为我们的分期系统。1989年建立的andrew - fisch分类考虑了肿瘤从起源到颅内硬膜外和硬膜内延伸的生长模式，然而，Alshaikh提到，它不适用于新的外科技术或放射技术的进步，这使得很难预测愈合率和并发症;另一方面，1996年提出的Radkowski系统，根据CT的放射表现分级，考虑到术前肿瘤分期与第一个复发因素相对应，在此基础上选择最佳手术入路[7]，I期和IIA期采用内镜入路，IIb期、IIc期和IIIa期采用联合入路，IIIb期采用联合开颅入路。

2008年，Carrillo等作为国家癌症研究所的一部分，在México上提出了一种对复发预测和无病生存期影响更大的Radkowski和Andrews-Fisch量表的改进系统(表4)，根据该系统，I期和IIA期只能通过内镜入路，IIB和III期，联合入路最好是面中剥离，IV期最好是前外侧或颅底联合入路[15]。将该系统应用于我们科室的JNA患者的治疗方法是值得的。

表4:青少年鼻咽血管纤维瘤的INCan分期。

所有患者均采用术前栓塞的诊断治疗性血管造影。Chavolla-Magaña文献记载，在71.4%的病例中，最常见的传入血管是同侧上颌内动脉[11]，另一方面，Wu报告了高达40%的双侧贡献[16]，Nicolai报告了35.6%来自内颈动脉系统的贡献，与海绵窦和颅底的延伸有关，[8]的双侧贡献高达30.08%。在我们的研究中，术前血管造影显示，主要的贡献来自同侧上颌内动脉(33%)和与外部系统相关的颈内动脉系统(33%)。

Diaz Cardenas建议在术前24 - 48小时进行栓塞，以降低[10]血管重建的风险，而Nicolai P等其他作者则不建议在术前进行栓塞，因为阻断血流供应有利于血管新生过程，有利于残余不可见组织的持续存在，从而导致[8]复发。基于这些观察，我们能够证明术前栓塞时间大于72小时的患者在随访的前100天内出现更大的复发。

手术切除后必须进行至少3年的随访，通过对照CT和内镜探查[2]，因为尽管充分切除，复发率仍然很高。Herrera提到了高达50%的复发报告，Mena指的是在5到66个月之间，主要是在第一年，中位数为7个月[14]，另一方面，Nicolai P.指的是在第一年诊断的发生率在6%到39%之间，[8]数据与我们观察到的患者的数据相一致，在我们的患者中，观察到50%的复发，平均检测时间为11个月。

关于手术治疗，Ore Acevedo和Díaz Cárdenas等作者推荐经腭入路治疗仅限于鼻咽部、鼻腔和蝶窦的肿瘤，经上颌入路经侧鼻切开术和/或面中侧套脱去涉及翼腭和颞下窝、鼻窦、眼眶、筛窦和海绵窦内侧部分的肿瘤[2,10]。由于被研究患者多为晚期，故采用后者开放入路。

记住其他治疗方案是很重要的，Nicolai建议放疗剂量为30 ~ 36 Gy[8]，特别是在复发性病变或晚期性病变中，由于无法到达的部位，预计无法进行完全切除。在我们的样本中，放疗只适用于颅内复发的病例，以实现病灶的稳定;然而，在研究结束时，这些病例均未获得缓解。

已经提出的其他治疗方案包括使用激素(雌激素、睾酮)、基于阿霉素和达卡巴嗪[13]的化疗、射频消融或在视频导航和微清洁剂[10]辅助下的激光切除，这些治疗方法可用于患者的管理，特别是那些对手术和放疗反应不充分的患者。

本研究显示，发病年龄越小，病变侵袭性越强，复发风险越高，且在颅内成分的病例中，颈外系统和颈内系统的血管均有贡献，主要位于附着于颈内动脉的海绵窦，难以完全切除。对于残留组织，我们认为一旦发现应立即治疗，因为显示的复发发生率较高。

根据获得的数据，术前栓塞时间越长，复发风险越高，建议入路与栓塞时间的差异不超过72小时。开放手术技术结合内窥镜和/或开颅术在复杂的病例中更有用。至少在切除后6和12个月应进行更密切的随访和影像学检查，因为我们的病例在此期间复发。

作者声明他们没有利益冲突。

这项研究尚未得到公共部门机构、商业部门或非营利实体的具体支持。

1. Herrero M, de Leyva P, Sagüillo K, Villegas D, Picón M，等(2015)青少年鼻咽血管纤维瘤1例报告。Rev española cirugía oral y Maxilofac 37: 119-121。
2. Oré Acevedo JF, La Torre Caballero LM, Urteaga Quiroga RJ(2019)小儿青少年鼻咽血管纤维瘤的外科治疗。学报Otorrinolaringológica Española 70: 279-285。
3. Ramirez Merlano SA(2018)青少年鼻血管纤维瘤vs动静脉血管瘤，诊断挑战。病例报告。Arch Med 18: 201-207。
4. Pamuk AE， Özer S, Süslü AE, Akgöz A， Önerci M(2018)青少年鼻咽血管纤维瘤:单中心11年的经验。中华咽喉杂志32:978-983。
5. De Mello-Filho FV, Araujo FCF, Marques Netto PB, Pereira-Filho FJF等(2015)采用le Fort i截骨术切除青少年鼻血管纤维瘤40例。中华颌面外科杂志43:1501-1514。
6. Camilon PR, Rahbar R, Cunningham MJ, Adil EA(2019)青春期前男性青少年鼻咽血管纤维瘤的诊断困境。喉镜129:1777 - 1783。
7. Alshaikh NA, Eleftheriadou A(2015)青少年鼻咽血管纤维瘤分期综述。耳，鼻，喉J 94: 12-22。
8. Nicolai P(2020)鼻窦良性肿瘤。产品包括:Flint PW, Francis HW, Haughey BH, Lesperance MM, Lund VJ等。卡明斯耳鼻喉头颈外科杂志2968-3024页。
9. 鼻咽纤维瘤:其组织病理学性质。中华咽喉科杂志第87期:1107-1123。
10. Díaz Cárdenas A(2018)青少年鼻血管纤维瘤的治疗现状。Rev Medica here 29: 52-57。
11. Chavolla-Magaña R, Peraza-McLiberty RA, Penagos-Noriega S, Guerrero-Avendaño GML(2019)鼻咽血管纤维瘤术前栓塞:血管造影发现和最常见的血管贡献。第二部分。Rev An Radiol墨西哥18:18 -27。
12. Doody J, Adil EA, Trenor CC, Cunningham MJ(2019)青少年鼻咽血管纤维瘤的遗传和分子决定因素:一项系统综述。鼻喉部杂志128:1061-1072。
13. Peraza-McLiberty RA, Cortés-Benavides MC, Guerrero-Avendaño GML, Enríquez-García R, granil - palafox LE(2019)青少年鼻血管纤维瘤的跨学科治疗:术前栓塞、手术入路及文献分析。Rev An Radiol墨西哥17:20 -29。
14. Mena C C, Bogado R G, Klassen ZC(2009)青少年鼻血管纤维瘤:我们近10年的经验和文献回顾。中华耳鼻咽喉头颈外科杂志69:243-248。
15. Dabholkar JP(2008)青少年鼻咽血管纤维瘤:与复发相关的临床因素和分期系统的建议。外科杂志98:75-80。
16. 吴武，Mowry SE, Vinuela F, Abemayor E，王明民(2011)青少年鼻咽血管瘤双侧血管供应。喉镜。121:639 - 643。