神经递质:COVID-19时期的计算和生物数学方法

在阿育吠陀医学(Sahachara)中，答:ilicifolius九种治疗风湿病的植物之一。叶和根用于治疗哮喘，麻痹，消炎，抗菌，用作蛇毒解毒剂和保护肝脏的功能。神经递质的功能是人类重要的生理现象。突触前神经细胞是由一种叫做神经递质的刺激引起的，这种分子可以刺激或抑制释放到体内的突触后细胞。甘氨酸、血清素、氨基丁酸(GABA)、内啡肽、去甲肾上腺素、乙酰胆碱和多巴胺是人体内的一些神经递质。我们的神经系统是一个巨大的特化细胞网络，其中神经元在信息处理中发挥着重要作用，根据细胞类型[2]的位置、形态、化学和连通性。

神经元数量巨大，它们通过神经递质相互交流。它充当化学信使，同步神经元之间传递的信号，并在神经递质合成和失活蛋白、神经递质受体和大脑功能中发挥核心作用。这些大脑化学物质通过位于大脑中的受体与靶点相互作用，也调节整个身体(器官、腺体和肌肉)的各种过程。

神经递质如PEA和谷氨酸负责尿液的测量水平，并最终通过多巴胺和血清素反映尿液的外周生物合成。肾素在肾脏中起过滤循环神经递质或前体从血液进入尿液[4]的作用。无论神经递质的产生来源如何，神经递质的失调都会导致疾病。例如，谷氨酸是大脑主要的兴奋性神经递质，但谷氨酸含量高会导致乳糜泻[5]和甲亢[6]，而谷氨酸含量低会导致偏头痛[7]。

同样，组胺是免疫调节剂和神经递质。高组胺导致过敏，低组胺导致轻度抑郁、疲劳、体重增加和紧张性头痛。大脑中的快乐和奖励中心与多巴胺神经递质有关。高水平的焦虑和压力是由于多巴胺[8]水平高，而它的低水平导致阿尔茨海默病[9]。去甲肾上腺素调节双相情感障碍[10]和焦虑(高水平)[11,12]和阿尔茨海默病[13]的战斗或逃跑反应。主要抑制性神经递质GABA在卵巢癌患者[14]中升高，在GABA水平低的睡眠困难和焦虑患者中显著升高。然而，血清素扮演着快乐和幸福的角色。血清素水平高会导致高血压、焦虑和易怒，而血清素水平低则会导致抑郁。

神经系统的神经退行性疾病的特征是异常蛋白质聚集的积累和氧化应激是由于环境和遗传的影响。阿尔茨海默病和帕金森病是常见的神经退行性疾病[16]。另一种由朊病毒引起的神经退行性疾病最终会导致多发性硬化症和海绵状脑病。因此，基于详细的文献调研和我们之前在[17]数学模型中的工作。在目前的研究中，设计了一种新的候选药物或传统药用植物提取物用于神经递质疾病n硅片分子对接与数学模型。进行了一次探险爵床属ilicifolius含有7种天然化合物，从紫锥菊的叶子中提取肉苁蓉研究了毒蕈碱乙酰胆碱受体M1、毒蕈碱乙酰胆碱受体M2、毒蕈碱乙酰胆碱受体M3、神经元乙酰胆碱受体亚基α -7、D2多巴胺受体、γ -氨基丁酸B型受体亚基1、谷氨酸受体离子性、kainate 1、Beta2肾上腺素能受体、5-羟色胺受体2A、钠依赖性血清素转运体、组胺H2受体等11种神经递质的结合特性。然后用通用标准药进行比较。

植物的采集与鉴定

一个ilicifolius树叶采集自印度泰米尔纳德邦的Cuddalore地区，并经印度泰米尔纳德邦哥印拜陀农业大学的印度植物调查机构鉴定。(BSI / SC / 5/23/09-10 /科技。306)。该植物的一个样本已存放在印度植物调查局的植物标本室。

叶提取物的制备

新鲜的树叶答:ilicifolius在室温(28±2℃)下清洗并遮阴干燥。干树叶用电动搅拌机打成粉。25 gms的答:ilicifolius叶粉在索氏仪[18]中进行甲醇提取。将溶剂在64℃的加热套中轻轻煮沸，直到萃取完成。然后用旋转真空蒸发器蒸发溶剂，产生甲醇叶提取物的粘性墨绿色残渣。

植物化学物质的识别

气相的答:ilicifolius甲醇叶提取物鉴定出的化合物为26.27-Di (nor)-cholest- 5,7,23 -trien-22-ol, 3-甲氧基甲氧基(RT=12.31)。9H -嘌呤-6-胺，N, 9-双(三甲基硅基)-8-(三甲基硅基)氧基(RT=14.09)。含氰基的宝贵(RT = 6.06)。3 -甲氧基-5-胆烯-19-油酸(RT=18.46)[19]。胆固醇-5-根-3-醇(3,Beta.)-，碳氯化酯(RT=25.978)，胆固醇(RT=27.518)，胆固醇-5-根-3-醇(3,Beta.)-，丙酸(RT=28.51)和棘皮苷[20]。红外光谱法确定了上述化合物中存在的官能团，在3389厘米处的O-H区存在醇和酚^－1．

在网上研究

配体和标准药物的制备

考虑的7种主要植物化合物是:26.27-二(nor)-胆甾- 5,7,23 -三烯-22-醇，3-甲氧基甲氧基，9H -嘌呤-6-胺，N, 9-双(三甲基硅基)-8-(三甲基硅基)氧基，氰基水仙子碱和3β -甲氧基-5-胆甾-19-oic酸。从Protein data bank (PDB)中检索到Cholest-5-en-3-ol (3, Beta.)-、carbonochloridate、Cholesterol、Cholest-5-en-3-ol (3, Beta.)-、丙酸和Echinacoside结构，使用ISIS Draw 2.3软件(免费软件)(http://chemfan.pg.gda.pl/Oprogramowanie/Program/Draw23.exe)设计配体。将模拟物转换为MOL文件，使用ACDLABS 8.0的ChemSketch 3D查看器进行3D优化。使用标准药进行比较。从PubChem中收集乙酰胆碱、多巴胺、GABA、谷氨酸、去甲肾上腺素、血清素和组胺。

活动组件的ADME属性

利平斯基五准则用于检验人体口服活性药物的吸附、分布、代谢和排泄(ADME)情况。这是由ADME工具完成的。利用OSIRIS Property Xplorer验证药物分子(活性植物化学物质)对模型靶蛋白具有抑制作用。研究了植物化学物质的致突变性、刺激性、致瘤性和药物似然性[21,22]。

肝癌靶蛋白的收集

通过文献调查收集神经递质的靶蛋白列表，并从蛋白数据库(PDB)中检索结构，如表1所示。

S.No	基因名字	PDBID	蛋白质的名字	参考
1	乙酰胆碱	5 cxv	毒蕈碱乙酰胆碱受体M1	(23、24)
		3时续订	毒蕈碱乙酰胆碱受体M2
		4 u14	毒蕈碱乙酰胆碱受体M3
		5 afh	神经元乙酰胆碱受体亚单位α -7
2	多巴胺	cm4 6	D2多巴胺受体	[25]
3.	伽马氨基丁酸	4 mr7	B型-氨基丁酸受体亚基1	[26]
4	谷氨酸	2 znt	谷氨酸受体向电离，红氨酸1	[27]
5	去甲肾上腺素	2 r4	Beta2肾上腺素能受体	[28]
6	5 -羟色胺	5立筋	5 -羟色胺受体2	[29]
		5 i71	Sodium-dependent羟色胺转运体
7	组胺	3 sn6	组胺H2受体	[30]

表1:。神经递质受体列表。

分子对接答:ilicifolius针对肝癌靶蛋白的植物化学物质

采用oppls -2005力场和polak - ribiere共轭梯度(PRCG)算法对结构进行最小化。薛定谔滑翔计划2017版本已用于对接。使用滑翔在单精度模式(GlideSP)评估每个配体的最佳10个姿势和相应的分数。对于每一个筛选的配体，在超精密模式(Glide XP)下，以Glide SP得分最低的位姿作为Glide计算的输入。对接是在以下非默认设置的滑翔SP和滑翔XP都[31]中进行的。

生物-数学模型研究神经递质的结构和功能

典型神经元数学方程

一个典型的神经元一般分为三个部分，即细胞体、树突和轴突[32]。细胞体包含细胞核和相关的细胞内结构，而树突是细胞体的延伸。轴突从细胞体携带信息到其他细胞(接收细胞)。树突和轴突都是细胞体的延伸，也被称为突起。

对于典型神经元，一个简单的模型如下:

N＝K（C+D+一个) (2.1)

在哪里N是神经元;C为胞体;D是树突;一个轴突;K是扩散系数。这些因素与K，分别是神经元的重量、电离程度、神经元的空间构型，以及是否与这三个不同部分结合的条件。

胞体

细胞体吸收突触输入，并通过轴突将确定的信息传递给另一个细胞。研究发现，它负责生物化学过程的多样性，如将葡萄糖转化为高能量化合物到神经元的其他部分，作为细胞间化学信使的高活性蛋白质被制造和包装，专门的细胞器执行细胞的功能。Sheng Chen[33]提出了细胞内激素功能的数学理论如下:

在哪里fI是细胞体的一种激素功能fI由三个主要部分组成:

f₁（C₁，C₂，年代₁（t)),f₂（C₁，C₂，年代₂（t))。

树突

树突向周围神经组织扩展其敏感的接受面，反映细胞的功能，从树突的分枝模式可以预测细胞的功能性质。细长的分支和树状形式增加了大脑中突触连接的机会[34]。许多神经元中的树突具有一种特殊的突触连接形式，称为树突棘。它们很小(1-2 μ m)，是来自树突的刺状突起，是人类神经系统神经元的主要解剖特征。

根据树突棘的定义，设树突棘为e＝x+y．如果对任何x(0)y(0)满足条件

然后我们说系统(2.1)和系统(2.2)实现了可修改的结构。

在自适应控制方法的基础上，我们可以给出以下方程和具有树枝状结构的神经网络的稳定性:

在哪里e₁＝x₁+y₁，e₂＝x₂+y₂，e_3.＝x_3.+y_3.，e₄＝x₄+y₄，k_我> 0, (我= 1, 2, 3, 4)如果t→∞，则e→0，系统(1)和系统(2)实现了可修改的结构，表明松果体可能是树突的主要来源。

如果将(3)和系统(1)代入系统(2)，则可以得到某些分数阶微分方程与中枢神经系统的组间误差方程:

在哪里e_一个＝一个-一个ˆ,e_b＝b-b，e_c＝c-cˆ,e_h＝h-h，e_r＝r-r—为参数估计误差。

接下来，根据(4)对每个参数估计误差设计自适应更新律:

其中0 < β_我< 1 (我= 5、6、7、8、9)和(5)是通过消除下层室室模型或电缆方程[35]中的树突势得到的。

轴突

轴突是延伸到突触接触区域并产生或传播动作电位的可兴奋膜。一般来说，细胞包含一个轴突，但也可能有分支或分支将动作电位传递给大脑。轴突的独特长度是动作电位，在有空间组织的网络中，会出现图灵样不稳定条件作为模式形成的前兆。

根据e_一个＝一个-一个ˆ,e_b＝b-b，e_c＝c-cˆ,e_h＝h-h，e_r＝r-r(5)，我们可以得到自适应控制律的参数:

由(4)和(5)可得系统总误差:

然后考虑式(2.7)，将公式展开，得到:

设置P＝E₉．得到如下结果:

美联社+巴勒斯坦权力机构^T

一个+一个^T= -问

在哪里k_我> 0, (我= 1, 2, 3, 4),问＝诊断接头（2k₁, 2k₂, 2k_3., 2k₄， 0, 0, 0, 0)。

很容易看出Q = diag (2k₁, 2 k₂, 2 k_3., 2 k₄， 0,0,0,0)是一个半正定矩阵。则状态变量(7)E=？e₁，e₂，e_3.，e₄，e_一个，e_b，e_c，e_h，e_r？渐近稳定，也就是说，e₁，e₂，e_3.，e₄，e_一个，e_b，e_c，e_h，e_r随时间渐近趋于零。因此，我们通过一系列自适应鲁棒分数阶微分方程反同步来实现内质网中的神经元功能，表明色散关系是如何依赖于轴突-树突权重在网络坐标和树突坐标[36]上的空间分布的。

这些初级传入轴突的直径不同，根据它们的大小可以分为不同的组。这里，按大小递减的顺序是不同的神经纤维组:a - α (13-20 μ m)， a - β (6-12 μ m)， A-delta (1-5 μ m)和c -神经纤维(0.2 -1.5 μ m)。a - α、a - β和A-delta神经纤维与髓磷脂绝缘。c神经纤维无髓鞘。神经纤维的厚度与信息在其中传播的速度相关——神经纤维越厚，信息在其中传播的速度就越快。

该模型用双曲方程组来描述

ε(∂t + vi∂x) PI = Σk_我jpj, 0 < x <∞，t > 0,1≤I≤n，

当I≠j时，kij≥0，Σki j = 0, 0 < ε = 1。这里(x,t)是神经纤维的厚度

n组神经纤维中的一组，x是神经纤维的大小。设置

p_米（x，tl) =_米问_米（^x-_e^vt，t) div (a (b (u),∇u）)

l在哪里_米是由边界条件决定的x= 0和v是速度的加权平均数吗v_我（v_我可以是正面的，也可以是负面的)。这很容易证明

问_米（年代，t)→问（年代，t)为ε→0

在哪里问（年代，t)为有界解[37]

总的来说，细胞体、树突和轴突是神经元的三个主要部分。我们首先考虑这种形式的抛物型非线性遗传方程正解的存在性

, (b) (u),∇u): =f（b（u)∇c^＊[∇u+V树突接收来自其他神经元的信号;然后在突触处计算信号，并将信号传送到细胞体。

和c^＊表示函数c:±→[0，∞)的勒让德变换，即:

对于z∈R^d．这里Rd的界域是Ω，包括树突、带细胞核的细胞体、轴突;∂Ω的外单位是ν。b: R→R为单调非递减函数;

V: Ω→R为势函数;c: R⁴→[0，∞)为凸函数;F是非负实值函数，u₀: Ω→R是一个可度量函数。

剩下的是u:[0，∞)×Ω→R, u = u (t, x)。

如果进入细胞体的信号超过了保持阈值，细胞就会放电，并通过轴突[38]向其他神经元发送信号。

神经递质的功能和转运

神经递质是神经元中的信号分子，在通过特定受体、细胞膜和突触后膜传递神经信号中起着至关重要的作用。神经细胞轴突末端分泌神经递质(化学物质)，扩散

并通过改变突触间隙的电状态将信号传递给邻近的细胞，如肌肉细胞、神经元和腺体。

假设神经递质信号函数F:[0，∞)→R，其中F ' = b⁻¹?如果

ρ:= b(u)， ρ₀: = b (u₀)， f (x) = max(x, 0)。则非线性遗传方程(9)简化为:

在哪里U = -∇c^＊[∇F^＇(ρ)+V)]， ρ: Ω→0，∞，ρ: 0，∞Ω→0，∞，ρ= ρ(t,x)

表示神经信号按时间的传输t？t∈[0,∞) ?和位置x．细胞外神经递质浓度的总和为:

E（ρ（t)): =∫Ω［F（ρ（t，x) +ρ（t，x）V（x)]dx．

由上式(10)和(11)可知，甲硫氨酸脑啡肽(ME)、亮氨酸脑啡肽(LE)、多巴胺(DA)在芳香残基Tyr和Phe的引导下，能够自由扩散到1-棕榈酰-2-油基-sn-甘油-3-和1-棕榈酰-2-油基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺膜上。只有有限数量的神经递质被允许穿透细胞膜，这表明细胞膜有一种内在机制，通过这种机制，过量插入的神经递质[39]可以保护细胞膜不被破坏。

GABA的运输

氨基丁酸是一种通用的非蛋白氨基酸，在不同的生物(植物、真菌和细菌)和哺乳动物组织中发挥不同的作用。它作为一种抑制性神经递质，帮助神经元从担忧、焦虑和烦躁中恢复过来。

相应的方程组简化为

由上述方程得到的主要预测结果如下:(1)GABA的吸收完全依赖于钠。(2)虽然1/v和1/[Na]2的曲线是非线性的，但输运耦合比(Na/GABA)为2。(3)要进行运输，与载体结合的顺序必须是Na, Na, GABA。(4)只有Na和GABA浓度无限时，才会出现最大速度。(5)表观最大速度(Va)与[Na]呈s型关系。(6) Kt，即速度等于Va/2的[GABA]，随着[Na]从零开始增加而上升然后下降，在33.52 mM [Na]处达到最大值。(7)初速度与[Na]呈s型关系。(8)无限[Na]的吸收速率Jm与[GABA]呈双曲线关系;当[GABA]变得非常大时，Jm接近Vmax。(9) KNa，即速度为Jm/2的[Na]，从10 - 7M迅速下降到10 - 5M GABA，但在10 - 4M及以上基本保持不变。 (10) One GABA molecule is translocated per carrier molecule.

运输5 -羟色胺

Kogofsky[41]和其他贡献者指出，血清素是一种主要的神经递质，负责许多生物过程，如食欲、情绪障碍、睡眠、消化、抑郁和广义幸福感。

相应的方程组简化为

上述5 -羟色胺转运蛋白方程为研究遗传变异相关复杂行为的分子、神经发育和精神药理学机制提供了新的遗传和行为灵长类动物模型，对理解正常和异常5 -羟色胺作用以及开发精神疾病的个性化药理治疗具有特殊意义。

运输的乙酰胆碱

乙酰胆碱主要存在于神经肌肉连接处，由乙酰胆碱酯酶催化。它负责学习、自主运动、睡眠和记忆，如果海马体区[42]水平低，它过多会导致抑郁和痴呆。

相应的方程组简化为

很容易看出，ChAT基因的第一个内含子包含了编码另一种蛋白质的开放阅读框，即囊泡乙酰胆碱转运蛋白(VAChT)，它负责将乙酰胆碱从细胞质运输到突触囊泡。

运输的多巴胺

多巴胺是一种抑制性和兴奋性的神经递质，在调节奖赏回路和愉悦中枢中起着主要作用，也是一种促进记忆和运动技能的动态大脑化学物质。

相应的方程组简化为

以上关于MN-9D细胞中多巴胺转运体(DAT)过表达对多巴胺(DA)转运的影响的方程的主要预测如下:一些个体可能同时对环境逆境和环境富集的影响更敏感(即，差异易感性)。

运输的肾上腺素

肾上腺素，又称肾上腺素，是一种负责新陈代谢的激素。它在精神集中、注意力、觉醒、认知方面起着关键作用，抑制胰岛素分泌，提高血液中脂肪酸的数量。

相应的方程组简化为

在上述方程中，我们借助肾上腺素等参数，建立了血液中糖尿病检测的动态数学模型。除此之外，我们还加入了一个新的参数
在现有的模型中，即β细胞对胰岛素有很大的影响。

运输的谷氨酸

记忆和学习所需的令人兴奋的谷氨酸神经递质。谷氨酸水平低会导致大脑活动不良和疲劳，而谷氨酸水平高则会导致大脑神经元[45]死亡。

相应的方程组简化为

上述谷氨酸转运体方程告诉我们，谷氨酸浓度的控制对中枢神经系统的正常功能至关重要，以及谷氨酸转运体如何调节谷氨酸浓度以维持神经元之间的动态信号机制。

运输组胺

组胺在过敏反应中起主要作用，影响情绪和行为，控制睡眠-觉醒周期，促进肾上腺素和去甲肾上腺素的释放。

我们用τ = t + h代替上面的表达式来得到

神经退行性疾病的硅分子对接

ADME/Tox过滤规则如分子量、极性表面积、logP或可旋转键数如表2所示。靶蛋白从PDB (Protein Data Bank)中提取。已使用薛定谔滑翔计划2017版本进行对接[46-48]，如表3所示。配体与靶蛋白之间的氢相互作用如图1 (A, B, C)所示。

美国没有	配位体	LogK一个保险公司	物理化学性质			日志P
			分子量	H2 捐助者	H2 受体
1	26.27-Di(nor)-胆固醇-5,7,23-三联-22-醇，3-甲氧基甲氧基	1.118	414.627	1000年	5100年	5.785
2	9H -嘌呤-6-胺，N,9-双(三甲基硅基)-8-(三甲基硅基)氧基	0.998	367.672	1000年	4000年	5.157
3.	Cyanocolchicines	-0.576	424.452	000	9500年	1.902
4	3 beta-methoxy-5 - cholesten-19-oic酸	1.414	430.670	1000年	3700年	7.011
5	5-根-3-醇胆酯(3，β)-，碳氯化酯	1.809	383.66	1	1.7	6.916
6	胆固醇	1.843	386.66	1	1.7	6.999
7	胆酸-5-en-3-醇(3，β)-，丙酸	2.371	442.724	0	2	8.418
8	Echinacoside	-2.248	786.736	12	28.8	-3.648

表2:活性植物化学成分的ADME性质。

表3:通过硅内药物设计方法识别新的化学实体。

图1:(A)紫锥菊苷与5-羟色胺受体2A的相互作用(B)紫锥菊苷与钠依赖性血清素转运体的相互作用(C)紫锥菊苷与组胺H2受体的相互作用。

总共，8种天然化合物和6种标准药物与11种目标蛋白对接，代表神经递质。结果表明，在8种天然化合物中，紫锥菊苷与5-羟色胺受体2A、钠依赖性血清素转运体和组胺H2受体的相互作用最高。受体主要参与人类神经源性疾病。

神经递质是抑制或刺激突触后细胞的分子，它由突触前神经细胞释放到体内，对某种刺激产生反应。神经递质的发育及其复杂功能受多种因素的影响。本研究基于虚拟神经元(特别是人的生理现象)的结构和功能特征，通过分子对接和生物数学方法，对神经递质功能的鉴定进行了一些数学推测。这可能为制定更多与神经元相关的数学推测铺平道路，最后，这些数据和方法将有助于在生物数学的帮助下构建虚拟神经元。天然化合物与神经递质的相互作用研究表明，天然化合物与神经递质的相互作用良好。其中，26.27-Di(nor)-cholest-5,7,23-trien-22-ol, 3-甲氧基甲氧基，Cholest-5-en-3-ol (3, Beta.)-， carbonochloridate, Cholesterol和Echinacoside与所有靶蛋白的相互作用最大。在其他化合物中，紫锥菊苷与(血清素)5-羟色胺受体2A(-17.077)、钠依赖性血清素转运体(-15.810)和(组胺)组胺H2受体(-17.556)的相互作用最高。

血清素是另一种抑制性神经递质，被认为是主要的神经递质。这种不平衡是抑郁症和其他情绪障碍最常被引用的原因之一。它还与许多生物过程密切相关，如睡眠、食欲、疼痛、消化和普遍的幸福感。

组胺最广为人知的作用是在过敏反应中，但它也参与神经传递，也会影响你的情绪和行为。组胺有助于控制睡眠-觉醒周期，促进肾上腺素和去甲肾上腺素的释放。

血清素和组胺是大脑中的单胺类物质，在认知、情绪、病理生理和精神障碍的治疗中起着至关重要的作用。在目前的研究中揭示了神经递质的结构和运输的数学模型和在网上分子对接结果有力地表明紫锥菊苷是一种有效的抑制与血清素和组胺相关的神经疾病的抑制剂。此外，扩展方法适用于研究天然化合物与疾病之间的机制和途径水平的相互作用

我们没有利益冲突需要披露，手稿已被所有具名作者阅读和批准。

基金资助:湖北省教育厅哲学社会科学研究计划项目(19Y049)、湖北工业大学博士研究生启动研究基金项目(BSQD2019054)。

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