神经钾通道开启剂氟吡汀(SNEPCO)治疗无精神疾病的酒精戒断的随机、双盲、安慰剂对照研究

根据DSM-5的酒精戒断患病率，大约50%的中产阶级，高功能的酒精使用障碍患者经历过完全的酒精戒断综合征。在住院或无家可归的酒精使用障碍患者中，酒精戒断率可能大于80%。只有不到10%的酒精戒断者会出现剧烈症状(如严重的自主神经亢进、震颤、酒精戒断谵妄)。强直阵挛发作的发生率低于3%。众所周知，戒断症状可能使饮酒行为持续存在，并有助于复发，导致社会和职业功能持续受损。这些症状迫切需要药物干预。酒精戒断与更大的功能、社交障碍和不良预后相关。氟吡丁用于酒精戒断综合征治疗的依据是文献数据表明该药物可减少大量饮酒利缇加滨一种具有相同作用机制的药物也在该领域进行了试验[1-5]。

本研究的目的是评估氟吡丁对人群中普遍存在的酒精戒断反应的影响。然而，使用氟吡丁(cadadolone) - SNEPCO(选择性神经元钾通道Opener) -治疗酒精戒断的可能性没有被研究。这项研究采用了双盲安慰剂对照设计。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的神经钾通道开启剂氟吡汀(卡多隆)试验报告。

根据世界医学协会18日通过的《赫尔辛基宣言》"对从事人类生物医学研究的医生的建议"^th世界医学大会(1964年芬兰，1975年日本修订，1983年意大利，1989年香港，1996年南非共和国，爱丁堡，2000年);阿塞拜疆共和国宪法，《精神病学援助法》(2001年6月12日通过，并进行了修订和补充- 2011年11月11日，阿塞拜疆共和国内阁第83号决定，2010年4月30日“关于批准进行药物科学、临床前和临床研究的规则”)规定:

•所进行的研究符合普遍接受的道德规范、伦理和法律规范的要求，以及研究参与者的权利、利益和人格尊严
•所进行的研究适合研究工作的主题
•对研究对象没有风险
•研究参与者被告知研究的目标、方法、预期收益以及研究中的风险和不便
•已收到受试者关于参与研究的知情同意

阿塞拜疆精神病学协会伦理委员会关于NA条款的决定。阿利耶夫，Z.N.阿利耶夫“选择性神经元钾通道打开器氟吡丁(SNEPCO)治疗成人难治性癫痫”提交精神病学杂志发表:与遵守其立法要求和监管文件有关的是批准N.A.阿利耶夫，Z.N.阿利耶夫“选择性神经元钾通道打开器氟吡丁(SNEPCO)治疗酒精戒断”的文章。我们检查了100例(FI0.239)患者。在阿塞拜疆共和国卫生部精神卫生中心对患者进行了观察。
根据DSN-5[6]，酒精戒断的基本特征是在停止(或减少)大量和长期饮酒(标准a和B)后数小时至数天内出现的特征性戒断综合征。戒断综合征包括标准B中列出的反映自主神经亢进和焦虑的两种或两种以上症状，以及胃肠道症状。戒断症状在临床上引起显著的痛苦或社会、职业或其他重要功能领域的损害(标准C)。症状必须不能归因于其他医学状况，也不能用另一种精神障碍(如广泛性焦虑障碍)更好地解释，包括中毒或对另一种物质(如镇静、催眠、药物)的戒断。(标准D)。服用酒精或苯二氮平类药物(如地西泮)可缓解症状。戒断症状通常在停止或减少饮酒后血液中酒精浓度急剧下降(即4-12小时内)时开始。由于酒精代谢相对较快，酒精戒断症状通常在戒断的第二天达到高峰，并可能在第四天或第五天显著改善。
据了解，(CIWA-Ar)评分分为三个阶段:

•< 8轻度戒断;
•< 8-25中度至重度戒断和
•25非常严重的戒断[药物和酒精服务委员会2001年:修订2003年]我们的患者对应中度到重度的酒精戒断

100名患者(全部为男性)被排除在所有药物之外。每名患者随机接受氟吡丁(50名患者)2周，或以双盲方式匹配安慰剂(50名患者)。符合条件的参与者年龄必须在18岁到65岁之间。10例患者未返回至少1次后续评估，贵重物品研究组中剩下90例患者(45例服用氟吡丁，45例服用安慰剂)。每组中都有5人因不遵守随访而过早退出。氟吡丁和安慰剂以外观相同的胶囊分发;随机分配到安慰剂组的患者服用了与氟吡丁组相同数量的胶囊。

在我们的研究中，我们使用Flupirtine forte (flupirtinum)，前7天每天3次，每次200 mg，然后每天3次，每次400 mg，胶囊14天(由Pliva Krakow药厂AO生产)。该剂量一直维持到试验第2周结束。从第0周开始，患者接受研究药物治疗。胶囊由随机数字序列确定的有编号的瓶子提供，其中包含研究药物。随机化列表由治疗组外的高级研究员持有。非混合研究者和其他研究者不允许就被研究患者的状况进行交流，如果患者抱怨研究药物有任何不良反应，应通知非混合研究者。没有临床责任和了解患者的医院工作人员监督分配程序，严格按照随机列表顺序分配药物。负责治疗的精神科医生无法接触到这份名单。病人和主治的精神病医生都不知道医生开了抗精神病药。如果患者表现出急性全身性疾病或需要频繁更换药物的疾病，如果他们表现出癫痫发作史、心血管疾病、外伤引起的结构性脑损伤、检查时的局灶性神经体征，或任何进行性神经疾病的证据，以及物质依赖(烟草除外)，则排除在外。 Contraindications in our patients were following: patients with history of hypersensitivity to flupirtine, hepatic encephalopathy, cholestasis, myasthenia gravis, chronic alcoholism, primary biliary cirrhosis, and liver disease. Patients underwent physical examination, electrocardiography (if > 40 years), and laboratory analyses, including hematological measures, partial thromboplastin time, and urinalysis. All patients were evaluated on weeks 0 and 2 weeks of the study by different psychiatrists. The adverse effects were recorded by spontaneous reports. Patients attended 4 visits: initial screening (randomization (week 0)), and 2 times further visits at weeks 2. Data for clinical assessments were collected at weeks 0 and 2. Data for adverse events were spontaneous complaints at each visit. Patients were also requested to report immediately at any onset of possible rash or other skin reactions.

患者在研究前2周没有服用任何抗抑郁或抗惊厥药物。所有患者在对当地伦理委员会批准的方案设计进行充分解释后(阿塞拜疆精神病学协会批准了这项研究)，提供了书面知情同意书。不能给出可靠知情同意的患者被排除在研究之外。患者从2016年1月开始招募，并于2017年1月完成随访。辍学率和退学原因也被记录下来。

两组间基线比较采用Mann-Whitney检验。反应分析是指对所有在基线和治疗后有价值疗效的患者进行最后一次观察。响应者分析采用x2和方差分析(ANOVA)，根据Glantz[7]进行。

随机分为2个治疗组的患者特征也如表1所示。

如表1所示，在基线Mann-Whitney U检验中，两组间无显著差异。两组间统计学差异无统计学意义。

指标	治疗组				统计P
	Flupirtine组(n = 50		安慰剂组n=50		NS
年龄，平均值(SD) y	38.0	(00.2)	37.4	(9.8)	NS
患病时间，	16.5	(13.0)	18.5	(12.2)	NS
均值(SD) y
发病年龄，	15.0	(7.0)	15.5	(7.6)	NS
均值(SD) y
教育程度，n (%)
小学	28	(70)	30.	(75)	NS
中学	12	(30）	10	(25）	NS
婚姻状况，n (%)
从来没有结过婚	10	(25）	10	(25）	NS
结婚了	20.	(50)	18	（45)	NS
离婚或分居	10	(25）	12	(30）	NS
就业状况，n (%)
失业	40	(100)	40	(100)	NS

表1:研究样本的人口学和临床特征(N = 100)。

100例患者(全部为男性)完成了研究，并被纳入疗效分析(表2)。如表2所示，患者至少没有返回进行一次后续评估，贵重物品研究组中有90例患者(45例服用氟吡丁，45例服用安慰剂)。第一组和第二组(安慰剂组)分别有5人过早退出。两组患者都出现了5次就诊。因此，第一组45人，第二组45人完成了分析。在酒精戒断治疗期间CIWA-Ar量表的平均总分见表2。两组两周CIWA-Ar平均总分有显著性差异。治疗2周后，CIWA-Ar评分显著降低。

治疗意图	治疗组		统计P
	Flupirtine组(n = 50	安慰剂组n=50	NS
完成者分析均值=90	45	45	NS
(CIWA-Ar)评分在研究开始时(第0周)	175±15	175±15	NS
(CIWA-Ar)评分(第2周)	20±01	200±17	P > 0.001

表2:治疗期间CIWA-Ar平均评分量表。

Mann-Whitney U检验，氟吡汀组与安慰剂组有显著性差异。治疗结果(来自W2分析的观察数和期望数)见表3。

治疗组	改进	没有改善	总计
Flupirtine	35 (15.60)	10 (20.43)	45
安慰剂组	6 (16.43)	39 (22.68)	45
总计	41	49	90

表3:治疗结果(来自W2分析的观察数和预期数)。
服用氟吡丁和安慰剂的患者报告了不良反应。不良反应氟吡汀组(n = 45)， n(%)安慰剂组(n = 45)， n (%) P*

表3显示了W2分析的处理结果。如表3所示，第一组(氟吡丁)与第二组(安慰剂)的改善有统计学差异。需要说明的是，第一组患者与第二组患者相比，不良反应有统计学意义(表4)。第一组患者头痛明显低于第二组患者。

我们所获得的数据与少量患者和短时间(2周)的观察有关，应被认为是初步的。下一阶段的工作将在大量患者和更长时间的观察中进行，采用安慰剂对照，双盲方法。

氟吡丁被作为阿片类药物和非甾体抗炎药的替代镇痛药物使用。随后，还发现了其他几种作用，如肌肉放松和神经保护活动。氟吡丁间接作为一种n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，通过激活K⁺渠道[8]。

氟吡汀引起nmda诱导谷氨酸的剂量依赖性降低，这是由细胞内Ca的增加引起的⁺⁺浓度[9]。它结合并激活与K结合的g蛋白⁺通道指向内部。这个通道的激活导致神经元膜的超极化，神经元变得不那么兴奋;因此，静息神经元膜的稳定被观察[10]。激活该通道的药物被称为选择性神经元钾通道打开器(SNEPCO)，氟吡汀是[8]的原型。实验证据表明氟吡丁可以通过在NMDA受体[11]的氧化还原位点作为氧化剂来抑制通道的打开。当神经元兴奋时，这个动作会抑制痛觉冲动的传递。氟吡丁的中心作用是基于4个主要作用。

氟吡丁被引入作为阿片类药物和非甾体抗炎药的替代镇痛。随后，发现了其他多种作用，如肌肉放松和神经保护活性。氟吡丁通过激活K⁺渠道[13]。氟吡丁引起NMDA受体介导的谷氨酸的剂量依赖性降低，引起细胞内钙的升高⁺⁺浓度[9]。它结合并激活内联纠偏K的G蛋白⁺频道。该通道的激活导致神经元膜的超极化，神经元变得不那么兴奋;因此，静息神经元膜[14]是稳定的。激活该通道的药物被称为选择性神经元钾通道打开器(SNEPCO)，氟吡汀是[8]的原型。实验证据表明氟吡丁可能通过在NMDA受体[11]的氧化还原位点作为氧化剂来抑制通道开放。这个动作抑制神经元兴奋时痛觉冲动的传递。

肌肉松弛是由于抑制单突触和多突触反射。氟吡丁可抑制由NMDA受体介导的脊髓多突触屈肌反射，而不影响由非NMDA受体介导的单突触霍夫曼反射(h反射)。健康的人类受试者在200毫克氟吡丁2小时后，对胫骨前肌肉电诱导的多突触屈肌反射的早期阶段和踮起模式的中等潜伏期反应均有显著降低。氟吡丁在相同剂量范围内具有镇痛和松弛肌肉的作用;因此，它可用于治疗以痉挛和慢性肌肉骨骼疼痛[15]为表现的运动系统疼痛疾病。

细胞凋亡是一种程序性的细胞死亡，是由细胞内钙含量增加引起的⁺⁺水平，线粒体功能障碍，细胞膜破坏，最后核溶解。^在体外对大鼠胚胎初级皮层神经元的研究表明，醋酸铅;PrPsc、HIV外套蛋白gp120和β淀粉样肽等朊病毒会导致细胞凋亡死亡。但与氟吡丁预孵育后，可完全保护上述药物引起的神经元[16]细胞凋亡死亡。已经发现氟吡丁还拮抗谷氨酸和NMDA诱导的细胞内ca+ +水平的增加，正如所观察到的那样^在体外皮层和海马神经元的培养[16,17]。在谷氨酸或nmda诱导的细胞凋亡过程中，抗凋亡剂Bcl-2和活性氧清除剂谷胱甘肽的表达降低。氟吡丁可提高谷氨酸盐中Bcl-2和谷胱甘肽的水平或nmda诱导人Ntera/D1 (hNT)神经元及培养的视网膜色素细胞[11]的凋亡。氟吡丁在实验模型中降低了癌基因的表达和活性氧自由基的形成，说明其具有预防缺血诱导的细胞凋亡的作用。这解释了氟吡丁在未来治疗神经感染(如免疫缺陷综合征(艾滋病)、朊病毒疾病和神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症[8])中的作用。

氟吡丁具有NMDA受体拮抗作用，因此研究了其作为l - 3,4 -二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)佐剂的抗帕金森效应。给药后大鼠出现运动障碍和肌肉僵直。氟吡丁单独给药和与L-DOPA联合给药，可显著降低肌肉僵直，增加L-DOPA逆转运动障碍[18]的能力。在氟哌啶醇诱导的瘫痪(被认为是帕金森病的一个模型)中，氟吡丁单独或联合L-DOPA发挥了强大的麻痹作用[14,17]。然而，目前还没有人体研究支持这一证据。如果研究证明对帕金森病有效，它可以与左旋多巴联合使用。

氟吡地那对孕妇、哺乳期妇女和6岁以下儿童的安全性尚不确定。如哺乳期妇女有此症状，应停止哺乳。老年患者及肝肾功能不全[18]患者氟吡丁剂量应降至50%。

氟吡丁可避免对氟吡丁过敏、肝性脑病、胆汁淤积、重症肌无力、慢性酒精中毒、原发性胆汁性肝硬化和肝病患者使用。

肌肉骨骼疼痛:将氟吡汀与安慰剂和标准镇痛药进行比较，以确定镇痛药的疗效和耐受性。上市后监测氟吡丁200- 300mg /天，持续1周，通过视觉模拟疼痛量表评估。有研究指出，急性疼痛、亚急性疼痛和慢性疼痛患者的缓解率分别为94%、89.4%和85.9%[18,19]。

头痛:对慢性头痛常规镇痛药反应不充分的患者对氟吡丁[19]反应较好。我们的研究结果表明氟吡丁治疗酒精戒断比安慰剂更有效。采用替代变化标准进行统计学显著性分析。这一重大发现促使我们研究其他潜在的药物疗法，特别是抗惊厥药氟吡丁[20]。氟吡丁作用于突触前膜，减少谷氨酸的释放，并已被证明可以逆转由NMDA受体拮抗剂氯胺酮在健康个体中诱导的去人性化相关现象。氟吡丁的作用机制可能与影响神经元活性及谷氨酸和GABA的传递有关。

一方面氟吡丁的作用机制相似;另一方面，考虑到雷卡滨是fda批准的药物，它在酒精使用障碍的临床试验中使用理论上是可行的。因为雷卡滨也在这个区域进行了测试。因此，我们的数据与一些文献数据相关[1- 3,21 -24]。这些数据表明钾通道可能作为治疗干预的靶点，利复甲碱也在这一领域进行了新的治疗酒精和药物成瘾的策略试验。我们认为氟吡丁对酒精的作用机制与利替加滨相同。

Lavreskaya EF[25]的数据表明，K的膜导电性增加⁺离子(即钾通道的激活打开)会引起神经元的超极化，在大多数情况下会降低神经元兴奋的频率，对神经元的兴奋性有很强的抑制作用。钾通道控制休息时的膜电位，因此在调节神经元兴奋性方面发挥重要作用。这些数据为本研究提供了基础。她写道:“有必要强调与钾通道的特殊作用有关的几个要点

1.钾通道的主要功能是催化钾离子通过细胞膜的转移，这保证了在所有活细胞中膜的内外两侧存在电势的差异。这种功能作用的实现是由这些通道的高导电性和高选择性保证的。

2.除了这种电位形成的作用外，钾通道还参与电兴奋细胞膜的去极化过程，加速复极化，似乎将电位恢复到静息水平。在极少数情况下，膜去极化可发生由于钾通透性降低。

3.以上所述决定了细胞膜钾渗透性变化所起的特殊作用，它提供了许多生理过程，特别是神经和肌肉细胞的兴奋，神经元和心脏起搏器节律的产生，腺细胞分泌激素和神经末梢分泌介质，某些类型的接收(例如光)，记忆过程和许多其他尚未完全阐明的过程。

4.调节膜钾导率的通道的多样性表明该膜功能具有特殊的可塑性。钾通道的多样性反映在对药物和阻滞剂的不同敏感性上。这为钾导电性的各种成分以及它们所参与的过程的选择性影响开辟了重要的前景。”

以这种方式，可用的最新文献数据表明，膜导电性K的增加⁺离子(即钾通道的激活打开)引起神经元超极化，在大多数情况下降低神经元兴奋频率，对神经元兴奋性有很强的抑制作用。钾通道控制休息时的膜电位，因此在调节神经元兴奋性方面发挥重要作用。应该注意四个限制。首先是我们的小型研究小组，我们建议在更大的小组中复制这些结果，以便更精确地估计效应大小。其次，有必要进行这项研究，以确定这些数据在戒酒妇女样本上的可能泛化性。第三，对未来的调查确实没有系统性副作用。第四，必然是学习，中枢神经的副作用。第五，需进一步研究确定最佳用量。尽管有这些局限性，这项研究表明氟吡丁在治疗酒精戒断方面是有效的，耐受性良好。无论如何，在进一步了解氟吡丁的作用机制之前，目前的数据表明，在对其他传统药物无效的患者中，这种药物是一种有用的治疗酒精戒断的新药物。 It will be important to explore further effects of Flupirtine in other disorders treated with Flupirtine.

然而，我们的研究结果显示试验持续时间有限。然而，这些发现提供了氟吡丁治疗耐受性良好的证据，并可能被建议作为一种有效的治疗策略，以改善酒精戒断的治疗结果。一些作者证实氯唑唑酮通过慢性乙醇摄入降低NAcb SK通道功能，增强NAcb兴奋性和乙醇摄入，fda批准的SK激活剂氯唑唑酮可减少过量乙醇摄入[24,26]。其他作者指出，小电导钙激活钾2型通道调节谷氨酸突触[25]的酒精相关可塑性。

作者声明这篇文章是代表所有作者提交的。本文中的材料以前没有以任何形式发表过，除了给编辑的封面信中提到的之外，目前没有任何材料正在考虑在其他地方发表。作者声明，与其他个人或组织没有财务或个人关系，可能不恰当地影响这项工作。所有作者都对最终的文章做出了贡献，并已批准。

没有赞助商为这项研究提供资金。阿塞拜疆共和国卫生部心理健康中心提供了门诊、临床和神经心理评估材料以及电子资源。