神经丝(NFs)是健康神经元轴骨架的关键支架组件，与多个突触磷蛋白直接相互作用，以支持和协调神经元细胞形状、细胞结构、突触发生和神经传递。神经突触前蛋白如突触素-2 (SYN II)通过泛素-蛋白酶体途径快速降解，而一种相当稳定的神经灯丝光(NF-L)链蛋白的降解要慢得多，并且在一些神经疾病中伴随着从细胞内神经元细胞质位置到各种生物流体隔室的病理转移。在多种神经退行性疾病的外周生物液中，NF-L已被发现显著升高，然而，在炎症性神经退行性疾病的神经元中，NF-L的表达在这些神经元特异性的中间丝成分中表现出显著的下调，这一点尚未得到广泛的认识。神经元中下调的NF-L与阿尔茨海默病(AD)和其他进行性、与年龄相关的神经疾病影响的组织中观察到的轴突和神经元萎缩、神经突退化和突触紊乱密切相关。综述:(我)将简要评估大量表现出NF-L解聚、从神经元特异性隔室释放、动员和富集到病理生物液的神经障碍;(2)将评估NF-L在年龄相关神经疾病中如何表现区隔化效应;(3)将回顾NF-L区隔化如何从神经元细胞骨架内转移到外周生物液，这可能是所有原因痴呆中神经元衰退的诊断生物标志物，对区分密切相关的神经疾病最有帮助;而且(iv)将综述有关NF-L质膜屏障完整性缺陷、病理转运和/或囊泡介导转运功能障碍可能导致神经元衰退的新证据，并在可能的情况下专门针对AD。
老化;阿尔茨海默病(AD);广告生物标志物;广告诊断;退化;神经灯丝光(NF-L)链蛋白;神经萎缩;Synapsin-2 (SYN-II)
β: β淀粉样蛋白(肽)
广告:阿尔茨海默氏症
CSF:脑脊液
ECF:细胞外液
ELISA:酶联免疫测定
FTD:额颞叶痴呆
GI:胃肠
如果:中间丝状体
尼克-弗瑞:神经丝
NF-L:神经丝光链蛋白
帕金森病:帕金森病
外周神经系统
SYN II:突触素2
监督:血管性痴呆
神经丝(NFs)是直径为10纳米的神经元特异性纤维，属于神经元中结构细胞骨架聚合物的IV型中间丝(IF)家族。NF由三大类构成，称为NF三联体:神经丝光(NF- l;~ 60 kDa)链，神经丝介质链(NF-M;~90 kDa)和神经丝重链(NF-H;~ 115 kDa)。这3个NF亚基的化学计量略有不同，但在人脑新皮层大神经元中NF- l:NF- m:NF- h约为5:3:1;大的新皮层第3层和第5层锥体神经元是阿尔茨海默病(AD)过程的特定目标和破坏[1-4]。NF三联体与~ 25nm直径的微管和~ 7nm直径的微丝以及α-internexin和外周素等副丝蛋白一起，形成了高度动态的神经元细胞骨架，有助于神经元的细胞结构[2,3,5-8]。NF- l链蛋白是轴突中最丰富的NF，形成了NF束的核心，是轴突延伸的关键支架成分，是轴突径向直径和神经元细胞骨架整体形状的主要调节因子。在这种情况下，NFs支持突触的功能和组织，使电信号沿轴突、跨树突和突触传输。 IF-bound NF-L is therefore an important integral contributor to the structural organization of the ~90+ billion neurons of the brain and spinal cord of the central nervous system (CNS), and also appears to contribute in part to the heterogeneous axonal structures of the sensory and motor neurons of the peripheral nervous system (PNS) [3,4,8-12].
细胞骨架紊乱和突触退行性变是神经退行性疾病的早期和广泛的致病事件，神经丝和突触前后蛋白水平降低被认为是AD病理生理学的一个重要特征。外周生物液中的NF-L和突触蛋白提供了有价值的诊断、预后和疾病监测的生物标志物[8,10,12-20]。虽然在中枢神经系统和中枢神经系统的所有健康神经元中都发现了大量的SYN-II，特别是NF-L，但在伴有轴突和突触损伤的神经退行性变疾病中，CSF和血清中NF-L和其他疾病相关蛋白水平增加。至少25年前，人们就知道AD、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和多发性硬化症(MS)患者会从病变和萎缩的神经元中缓慢释放NF-L丝蛋白到脑脊液[21-23]。ELISA证实，AD和ALS患者脑脊液中NF-L蛋白水平增加，约为同龄对照组的2.5-15倍，因此提供了轴索损伤和神经元细胞死亡的外周生物液指标。这一发现被认为是一种有用的生物标志物和神经退行性变程度的指标，也是全因性和ad型痴呆进展的监测指标[12,19-22,24]。在脑脊液、血清和玻璃体等组织生物液中，在实际的神经元细胞体之外，广泛观察到的生物液中NF-L的升高强烈表明，与神经病理学相关的NF-L动员、易位和运输非常活跃，超越了神经元质膜和神经元细胞结构隔室的界限。
在过去的35年里，我们实验室对NF-L和SYN-II在mRNA和蛋白水平上的表达以及NF-L和SYN-II的易位和转运进行了研究，原因多种多样，相互作用强，有时重叠。NF-L和SYN-II:(i)是人类关联新皮层健康神经元中最丰富的神经元特异性转录本，在人类海马CA1和边缘系统中尤其丰富，这是阿尔茨海默病(AD)神经病理学靶向的相同解剖区域[8,10,12,25-30];(ii)两者都在成人神经发生、神经元发育和突触生理中发挥作用，这些在神经系统发育中不可或缺[3,31,32];(iii) NF-L和SYN-II表达对ad型改变高度敏感;作为锥体第5层新皮层神经元中表达最丰富的两种神经元特异性磷蛋白，大脑中最大的神经元(对照新皮层第5层神经元)的核周体积平均可达999 μm3.控制大脑皮层);在原代共培养的人类AD和应激人类神经元(移植级)中，这些都是非常大的神经元，对AD诱导的神经病理非常敏感[30,33,34];(iv)分别是参与神经传递机制和神经递质释放周期的关键轴突和突触前成分[30,35];(v) NF-L和SYN-II是细胞骨架突触细胞骨架系统在神经发育和神经元结构和功能中的关键支持者，并在其启动子中利用常见的转录因子激活子zif268/egr-1/Krox-24(见下文);NF-L和SYN-II在发育过程中可能共同调控神经元基因表达，在神经退行性变过程中似乎共同解除调控[5,30,36,37];(vi)大小和质量几乎相同(NF-L大小为543个氨基酸;NF-L分子质量:61517 Da;SYN-II大小:582个氨基酸;SYN-II分子质量:62996 Da)及其mrna和蛋白可以通过免疫细胞化学和Western凝胶分析，以及ELISA、RT-PCR、Northern blots、RNA测序和基于阵列的技术(www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NEFL;www.genecards.org/cgi-bin/card disp.pl ?基因= SYN2 #; last accessed 28 September 2021; [30]; (vii) are significantly down regulated in progressive neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS) and AD [11,30,33,38,39]; (viii) are two of the most intensively studied of neuron-specific, neurotransmission related phosphoproteins in health and disease, in brain aging, ALS, MS and AD and a considerable literature exists for both NF-L and SYN-II in neurodevelopment, synaptic maturation and molecular and genetic neurobiology [5,15,24,26,33]; www.uniprot.org/uniprot/p07196#ptm_processing; last accessed 28 September 2021); (ix) are two of the most down-regulated neuron-specific phosphoproteins observed in degenerating neurons in inflammatory neurodegeneration both in vitro and in vivo such as in AD brain and in amyloid over-expressing transgenic murine models for AD (TgAD; [30,33]; (x) as functionally related abundant neuronal components NFs and SYN-II co purify in neuronal extracts; interestingly however the similarly sized NF-L and SYN-II have differential decay schemes and kinetics with NF-L accumulating in the periphery while SYN-II appears to be locally degraded [30,40,41]; (xi) deficits in NF-L, SYN-II and other related neuron-specific elements are not only associated with atrophied or degenerating neurons but are also colocalized within the core and periphery of the senile plaque (SP) and/or neurofibrillary tangles (NFT), two key lesions that characterize AD brain neuropathology [25, 30,42-47]; (xii) disruption in NF-L and SYN-II expression has been associated with over ~200 neurological disorders including ALS, AD, MS, schizophrenia, autism, bipolar disorder, epilepsy, several different types of brain cancer and many other human diseases with a neurological component; (www.malacards.org/search/results/NEFL; www. malacards.org/search/results?query=SYN2; last accessed 28 September 2021); and (xiii) both NF-L and SYN-II expression are under transcriptional control by the CNS-abundant zif268/egr-1/Krox-24 family of transcription factors that are known to be involved at the coordinated transcription level in a variety of higher order neurological processes within the human CNS; these include learning, memory, synaptic network formation and plasticity in the mammalian brain. Again both NF-L and SYN-II expression are observed to be down-regulated in multiple neuropsychiatric disorders involving progressive axonal and neuronal atrophy and neurodegeneration [11,30,36,37,39,48] Largely because of the high stability and long half-life of NF-L compared to SYN-II the major focus of this short review will be on NF-L and its translocation from a highly polymerized structural component of the neuronal cytoskeleton to a neurodegenerative disease biomarker in multiple biofluids of the periphery.
在正常的内平衡条件下，在生理钙的存在下，所有NF蛋白形成相对不溶性的、紧密的丝状束[3-5,25]，并处于不断的动态运动中，不断地组装和拆卸[2,8,24,49]。所有NF蛋白都是多个蛋白水解系统的底物;例如，当轴质暴露在细胞外液(ECF)中时，钙浓度升高会激活钙酸钙，这是一种钙依赖的非溶酶体半胱氨酸蛋白酶，很容易分裂NFs并促进神经丝降解[3,50]。
在NF束内，人类NF- ls是非常稳定的丝状结构，半衰期为~ 21 ~ ~ 55天或更长[3,31,45]。如前所述，低水平的NF-L不断地从神经元细胞体和轴突释放到包围着神经元的ECF中，而ECF与脑脊液相邻。正常情况下，神经元轴突整体NF-L丝会以年龄依赖的方式被解聚和释放，即使在人类中枢神经系统的健康老化过程中，循环生物液中也会出现低水平的NF-L[12,51-53]。虽然脑脊液和其他生物液体中NF- l的显著增加被认为是功能障碍神经元或经历年龄相关死亡或萎缩的神经元的if介导信号，但NF三联体束解聚和NF- l解放的动力学和病理机制仍不完全清楚。NF-L蛋白似乎从神经元中“分泌”、“释放”或“动员”，随后被运送到神经元周围的间质空间和ECF，然后分隔进入脑脊液，然后运输到淋巴和体循环和血清，在那里可以检测和分析NF-L的浓度。在脑脊液和血清中，NF-L通常使用ELISA或其他相关荧光或化学发光技术进行极精确的检测，灵敏度低至每毫升(pg/ml)(见https://www.mybiosource.colm/human-elisakits/neurofilament-light-chain-nfl/9399603;最后访问2021年9月28日;https://www.abbexa.com/ humanneuro-filament-light-polypeptide-nefl-clia-kit-2;最后访问2021年9月28日)。有趣的是，尽管SYN II等神经元突触前蛋白通过泛素-蛋白酶体途径快速降解，但一种相当稳定的NF-L的降解速度要慢得多，并且在神经疾病中伴随着从细胞内神经元细胞质位置跨越多个膜屏障进入各种生物流体隔室的病理转移[16,20,54]。
NF-L从神经元的轴突内部解聚、解离和运输到周围的间质空间和ECF，并通过CSF进入体循环的生物力学，包括IF蛋白微泡运输的怀疑作用，在其神经生物学或分子复杂性方面也没有很好地了解[55-59]。紊乱或修饰的NF对轴突IF运输的增强或干扰，以及神经元浆或细胞质膜上NF运输或易位的缺失或改变被认为是AD和ALS以及其他神经疾病中NF介导的神经病理的一种可能机制[5,39,60-65]。生物液体(包括ECF、CSF、血清和/或眼玻璃体液)中NF-L含量的增加可作为诊断或预后的生物标志物，用于评估不同神经系统疾病的神经退行性疾病和/或进行性年龄相关神经退行性疾病的转基因动物模型的疾病进展[13,30,39,57-59,66]。最近的研究表明，外周生物液中存在的NF-L可能是所有导致神经元结构和完整性普遍下降、网络信号传导缺陷和进行性神经退行性变和/或神经退行性痴呆的较强生物标志物[4,18,24,29,67,68]。
CSF和/或外周血血清中NF-L的存在和含量可能不仅对发现神经退行性变的早期体征有用，而且还可以:(i)评估神经退行性损伤的进行性程度和严重程度以及衰老神经系统的病理改变;(ii)可在微观和宏观水平上作为神经和/或轴突萎缩和相关脑形态变化的指标提供信息;(iii)在多种神经系统疾病中可能进一步作为神经疾病进展的一般生物标志物，包括评估创伤性脑损伤(TBI)、缺血性中风和炎症性神经退行性变的治疗效果[4,47,69,70]。重要的是，神经元细胞骨架和细胞结构中NF-L丰度的缺失不仅可能对神经元完整性和功能具有结构和功能意义，而且还与多种神经退行性疾病中神经外NF-L的过量存在有关，这些疾病表现为进行性神经突变性和脱髓鞘。NF-L在脑脊液等生物液体中富集的神经系统疾病的列表是重要的和显著的。这些疾病包括AD[16,24,71,72]，肌萎缩性侧索硬化症(ALS;[24]);广泛性脑萎缩[71];额颞叶痴呆(FTD) [14,68];特发性常压性脑积水; multiple sclerosis (MS) [13]; lysosomal storage diseases such as Gaucher’s disease (GD); spinal muscular atrophy (SMA); sub-cortical arteriosclerotic encephalopathy (SAE) [68,73]; hereditary sensory-motor neuropathy (HSMN); Parkinson's disease (PD); polyglutamine in CAG trinucleotide repeat disorders; both ischemic and hemorrhagic stroke; vascular dementia (VaD) and other relatively rare neurodegenerative disorders such as neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2 disease) and rare prion diseases that include Creutzfeld-Jacob disease (CJD) [4,10,12,14,24,40,53,68,74,75]. In fact defective NF-L and SYN-II signaling have been linked to over 200 human diseases and because each of these disease states involve these 2 neuron-specific functionally-linked cytoskeletal and synaptic phosphoproteins and the majority of these disorders have a neurological component (www.malacards.org/search/results/NEFL; www.malacards .org/search/results?query=SYN2; last accessed 28 September 2021).
病理学上，NF-L丝进一步被发现在AD和PD中与异常组合和疾病相关的积累和老年斑病变相关的淀粉样β (Aβ)肽沉积和突触核蛋白;NF-L蛋白还被发现与超氧化物歧化酶1 (SOD1)、TAR dna结合蛋白43 (TDP43)、神经元rna结合FUS蛋白、视神经蛋白(OPTN)、泛素蛋白2 (UBQLN2)、二肽重复蛋白(DRP)以及突触素和其他突触前磷蛋白直接相关[4,5,10,12,14,27,30,333,40,53,56,76]。目前尚不清楚NF-L是共价锁定在这些病理病变内，还是能够游离并促进生物液NF-L池的形成。当AD、ALS、PrD、VaD等多种神经系统疾病发生轴突和树突损伤、炎症性、神经退行性、创伤性或血管损伤时，CSF中NF-L的积累往往增加，且与这些进行性年龄相关神经退行性疾病的严重程度成正比[4,12,24,38,49,56,77]。有趣的是，在MS中，脑脊液中NF-L浓度已被证明与临床和放射结果相关，这使得NF-L的存在可能有助于监测患者对不同MS治疗的反应[11,22,49,51,57]。
虽然高度聚合的NF- l丝是神经元中IV型IF支架蛋白的主要成分，也是NF三联体核心中最丰富的神经元特异性丝类，但它们在中枢神经系统外循环生物液中与疾病相关的发生似乎是矛盾的。像NF-L蛋白丝这样通常大到61.5 kDa的蛋白质是一种高度组织的聚合物，稳定地捆扎和限制在神经元的轴突细胞骨架内，很难通过完整的质膜。然而，在人类中枢神经系统广泛的神经血管系统中，受损的质膜和渗漏的生物生理屏障似乎允许丝状蛋白在病理条件下和衰老情况下通过生物膜[62,65,78]。脑内皮神经血管细胞损伤和生物膜结构渗漏与质膜孔隙率增加、正常排除的生物分子、神经毒素和脂多糖(LPS)和NF-L等多种促炎介质的通过增加密切相关[49,62,65,78-82]。最近的报道表明，血清NF-L水平较高还与血脑屏障(BBB)完整性受损程度较大相关，通过白蛋白商试验(目前是估计血脑屏障通透性的最可靠的生物标志物之一)和脑MRI研究进行测量[49,83]。此外，作为神经退行性变和功能衰退的一个指标，CSF和血浆中较高浓度的NF-L与减少[18F] AD脑中的FDG摄取和低代谢有助于诊断血清淀粉样蛋白阳性AD患者的神经萎缩和神经退行性变[84]。有证据表明，在神经发育和神经退行性疾病中，炎症与血脑屏障完整性和功能之间存在机制联系[85,86]。另一份最近的相关报告提供了证据，证明在眼玻璃液中NF-L与Aβ42肽、炎症细胞因子如白细胞介素-15 (IL-15)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP1)和血管蛋白如血管内皮生长因子受体-1 (VEGFR1)水平的增加呈正相关，血管细胞粘附分子-1 (VCAM-1)和细胞内粘附分子-1 (ICAM-1)的研究表明，获得玻璃体样本作为AD或其他年龄相关、AD样神经障碍的蛋白质阵列诊断检测的可能来源具有临床价值[86]。
NF- l链IF蛋白单体是NF三联体中最小的，但却是最丰富和最稳定的神经元特异性成分之一，对维持健康神经元的细胞骨架，进而组织突触网络至关重要[5,11,13,45,57,76]。因此，涉及进行性神经萎缩和突触损伤的神经退行性疾病将涉及NF-L和SYN-II神经生物学的改变，大量的证据继续支持这一概念。NF-L和si - ii蛋白在大锥体神经元和延伸到PNS的髓鞘轴突中密度特别高，如在运动神经元中发现的[5,10,87]。当synn - ii迅速降解时，在炎症、神经退行性、创伤或神经血管损伤导致中枢神经轴索损伤时，完全聚合丝状状态下释放的NF-L显著增加了外膜和脑脊液中游离的NF-L浓度(图1)。一些研究提供证据表明，脑脊液中的NF-L浓度可能在伴有皮层下病理的脑疾病中最高，如VaD、iNPH和白质病[87,88]。如前所述，与早期AD患者相比，FTD、MS和CJD患者脑脊液中游离NF-L单体浓度与快速进展的轴突退化和变性更为密切相关[68,71,87]。有人认为，随着时间的推移，NF-L单体的连续检测可能对鉴别临床表现相似或难以区分的多种年龄相关神经疾病具有诊断价值[29,67,68,71,87,88]。然而，最近对大量神经退行性疾病患者的广泛相关分析表明，NF-L似乎不是任何单一神经退行性疾病或任何阶段AD的高选择性生物标志物，而是树突损伤、轴突恶化、整体神经细胞死亡、神经突退化和突触萎缩的指标，尤其是在涉及大型神经元和髓鞘轴突的进行性病理疾病中[47,68,87]。
图1:退化神经元中神经元特异性神经丝光(NF-L)链和突触素2 (SYN-II)蛋白的交替命运。NF-L蛋白作为轴突和细胞结构的重要中间丝(IF)成分，支持神经元的树突和突触结构，在细胞骨架动力学中起关键作用;一种重要的突触前磷酸蛋白SYN-II参与突触囊泡相互连接、调节突触囊泡释放和跨突触信号神经元、突触囊泡与细胞骨架的连接和联系;在此过程中，SYN-II调节中枢和外周神经系统(CNS, PNS)突触前膜上的神经递质释放;NF-L也是突触丰富的重要组成部分和重要组织者，调节神经传递、行为和记忆;NF-L和SYN突触蛋白共同发挥高度相互作用;两者在AD和其他相关神经退行性疾病的营养不良和萎缩神经元中均显著缺失[3,30,31,40,76]。SYN-II蛋白(突触前的暗黑点)非常不稳定(半衰期~ 24小时)，表现出高的翻转、分解和衰变率，并通过泛素-蛋白酶体途径[54]迅速降解。另一方面，神经元NF-L丝蛋白(黑色短线)是非常稳定的丝状蛋白(半衰期~ 504 ~ ~ 1320小时或更长)；[3,45]，通常不溶，抗降解，可从变性神经元的质膜泄漏，随后出现在ECF、脑脊液、血清和/或眼玻璃体(红眼)的外周生物液中;NF-L在ECF、CSF和血清间室之间的迁移还不清楚;在AD、ALS、CJD、CLN2、FTD、GD、iNPH、MS、神经元萎缩、VaD和其他进行性神经退行性疾病中，已观察到周围生物液中NF-L含量升高(见原稿;(47 11、14、17日,25日,68年,70年,86年,94年)。生物液中NF-L的含量似乎是全因神经退行性变、树突和轴突损伤、整体神经元萎缩和神经元衰退程度的一个指标;最新的证据表明，这可能具有鉴别AD和FTD的诊断价值，或与tau蛋白和Aβ肽等其他生物流体生物标志物结合在AD的诊断和/或预后中有用[12,19,29,47,67,91,93]。
年龄相关性神经退行性疾病在其表征、诊断、预后、疾病监测和临床管理方面仍然是当代医学最棘手的问题之一。在进行性、与年龄相关的退行性脑疾病(如AD)的整个谱系中，有相当数量的功能失调的生化、神经化学、细胞骨架和分子遗传缺陷。与快速降解的突触蛋白SYN-II相比，明显更稳定的NF-L从神经元内的固定位置到它们在多种生物液体中逐渐出现的区系化变化，为尚未研究的观点提供了支持，即可能存在转运，神经丝和其他重要的神经元特异性和/或神经元或突触相关成分的易位和/或运输并发症，似乎有助于神经元退行性变的进行性和年龄相关的性质。神经元特异性NF-L丝蛋白在神经元外的生物液隔室中的外观如下:(我)大中枢神经细胞功能衰退开始的总体信号;(2)多种生物液体中NF-L的可量化丰度似乎是中枢神经系统和/或PNS神经退行性变程度的一个指标;而且(3)虽然绝对的NF-L丰度对诊断有用，但单独的NF-L存在似乎并不是任何特定神经退行性疾病的选择性生物标志物。另外，生物液中出现NF-L可能仅仅是对这种丰富的纤维蛋白在进行性年龄相关神经疾病中的自然衰变机制了解不足的结果，部分原因是NF-L显著的稳定性和非常长的半衰期(图1)[31,45,57]。
功能失调的质膜和改变的生物生理屏障，包括神经元质膜- ecf界面和血脑屏障-体循环内皮细胞屏障，与生物分子运输失调密切相关[65,78]。生物物理屏障的破坏可能使解聚的NF-L从神经元轴突和细胞质中动员，穿过生物物理界面进入ECF、CSF，通过体循环，在眼睛的玻璃液中，可能进入其他生物流体隔室。多个实验室已经报道了这些生物膜屏障、血脑屏障、胃肠道(GI)-肠道管腔循环系统屏障和其他生物物理界面以及通过它们的通道和囊泡介导的流量的疾病相关缺陷[56,60,62,63,65,78,89,90]。生物液包括ECF、脑脊液、血清和玻璃体液含有游离的和囊泡结合的microRNAs (miRNAs)，已知可调节包括NF-L[56]在内的神经元特异性成分的表达和丰度。进一步定量研究这种囊泡流量、囊泡含量、特定的球状和丝状蛋白、脂类、碳水化合物、小非编码RNA (sncRNA)和其他核酸(包括RNA和DNA)，这些核酸分布在体循环(包括淋巴、glymymatic和血清)、脑脊液和其他生物液体(如唾液和尿液)中，是AD和神经退行性疾病研究的重要未来目标。
最后，生物液中NF-L的检测和定量已成为一种广泛研究、公认和具有诊断价值的生物标志物，可用于进展性、年龄相关性神经退行性变、中风和创伤性脑损伤中全因神经衰退的最早检测和发病[20,47,91]。越来越清楚的是，仅在生物液中存在的NF-L，对AD或任何其他进行性年龄相关神经障碍既不是特异性的，也不是选择性的[12,29,65,92]。测量CSF中作为生物标志物的NF-L丰度的最高价值可能是鉴别具有密切且经常重叠临床表现的复杂神经疾病，如协助鉴别AD和PD(在65岁以下患者中，FTD是痴呆的第二大常见原因，仅次于AD)和非典型帕金森综合征的PD[47,91,93]。对年龄和性别匹配的基因定义人群进行进一步研究，包括在AD的诊断和治疗中应用更个性化的药物方法[29,75]:(i)应该更好地理解与神经细胞中NF-L释放和生物液中NF-L积累、脑功能障碍和神经退行性变有关的疾病机制;以及(ii)允许发现新的生物标志物，或生物标志物的定义组合，用于疾病的预后和诊断，应该产生同样新颖的治疗策略[94-97]。
大量的研究论文报道了在阿尔茨海默病(AD)和相关神经退行性疾病的各种生物液体(脑脊液、血清、玻璃体液和其他)中神经灯丝光(NF-L)链蛋白的升高，以及它们在提供有价值的诊断、预后和疾病监测生物标志物方面的潜在作用。然而，这些论文中没有一篇讨论了AD和大脑和中枢神经系统相关退行性疾病中萎缩和功能障碍神经元和变性轴突中NF-L的显著下调和转运改变。这篇综述文章首次阐述了NF-L从神经轴骨架的高度聚合的神经元特异性结构成分到外周神经退行性疾病的单体生物标志物的命运。
这项研究的部分支持来自LSU眼科中心的预防失明研究(RPB)的无限制拨款;布朗基金会，乔和多萝西·多塞特科学创新健康老龄化奖;路易斯安那生物技术研究网络(LBRN);路易斯安那生物技术研究网络(LBRN)和NIH授予NEI EY006311, NIA AG18031和NIA AG038834 (WJL)。
谨向博士们表示衷心的感谢。Arthur J. Dalton, Christopher Eicken, Christopher Hebel, Wayne Poon和Piotr N. Alexandrov负责人类大脑、眼睛和/或视网膜组织或提取物的短死后时间(PMI)，稳定的RNA和DNA探针，核酸杂交工作和初始数据解释，并向Aileen I. Pogue和Darlene Guillot提供专家技术援助和医疗艺术品。感谢加拿大和美国的许多神经病理学家、医生和研究人员，他们为科学研究和定量分析提供了高质量的、短PMI人类中枢神经系统、眼睛和视网膜组织或提取了大脑和眼睛的总DNA和RNA。Lukiw实验室的人类大脑、眼睛和宿主细胞转录组学研究涉及人类总RNA分析和基因表达、microRNA (miRNA)和信使RNA (mRNA)测序、复杂性和基于阵列的定量、AD和其他形式的神经或视网膜疾病、淀粉样蛋白发生和神经炎症的先天免疫反应，由LSU眼科中心的预防失明研究(RPB)不受限制资助;布朗基金会，乔和多萝西·多塞特科学创新健康老龄化奖;路易斯安那生物技术研究网络(LBRN);路易斯安那生物技术研究网络(LBRN)和NIH授予NEI EY006311, NIA AG18031和NIA AG038834 (WJL)。
引用:赵颖，Arceneaux L, Culicchia F, Lukiw WJ(2021)神经灯丝光(NF-L)链蛋白从神经元细胞骨架的高度聚合结构成分转化为神经退行性疾病的外周生物标志物。《老年痴呆神经退行性疾病杂志》第7期:056。
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