新生儿重症监护病房的新生儿感染性休克-发病率趋势和治疗挑战

尽管新生儿败血症的管理有所改善，但败血症休克仍然是新生儿发病和死亡的重要原因。根据世界卫生组织的数据，2018年，估计有15%的新生儿死亡是由于败血症[1]．最近的一项系统回顾和荟萃分析发现，新生儿败血症的死亡率估计为17.6%[２]．尽管缺乏来自许多国家的数据，但研究表明，全球新生儿败血症发病率在低收入国家最高。总的来说，新生儿败血症发生率最高的是早产和低出生体重儿[1-3]。在新生儿中，很少有关于感染性休克发生率的数据。Kermorvant-Duchemin E.等人(2008年)报道，在极低出生体重新生儿[4]中，败血性休克死亡率为40%，达到71%。随着时间的推移，早产儿的存活率正在改善，但新生儿特别容易感染由医疗保健相关感染引起的败血症。据估计，通过早期诊断和适当的临床干预等措施，84%因感染而死亡的新生儿是可以预防的，因此优化方法是至关重要的[1]．

根据脓毒症和脓毒症休克的第三个国际共识定义(脓毒症-3)，脓毒症被定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍;脓毒性休克作为脓毒症的一个子集，其严重的循环、细胞和代谢异常与死亡风险比脓毒症更大[5]相关。目前，对新生儿没有一致的定义，也没有关于监测和血流动力学特征变化(进展到休克)的定义。2005年，国际儿童败血症共识会议将成人使用的标准(败血症-2)调整为儿科年龄，包括足月新生儿[6]。后来有人提出对现有的早产儿定义进行修改，但尚未达成共识[7]．

冲击可以被描述为一种动态和不稳定的状态，没有单一的直接测量方法来识别它。它的特征是由于氧输送减少、消耗增加和/或使用不当而导致组织灌注不足，导致无氧代谢和乳酸积累，随后发生代谢性酸中毒，并最终发展到细胞死亡。组织灌注不足还会导致内皮功能障碍和炎症和抗炎级联反应的刺激，如果不停止，就会导致循环衰竭、多器官衰竭和死亡。在败血症中，血管活性介质的释放导致弥漫性血管舒张和低灌注。大多数死于败血症的儿童患有难治性休克和/或多器官功能障碍综合征，许多死亡发生在治疗后的48-72小时内[6-10]。在新生儿休克的早期阶段，可能很难识别发生的细微变化。例如，血压(BP)本身并不是确定新生儿休克的好方法:正常值并不意味着灌注正常，在没有休克的情况下也可能出现低血压。当临床上出现明显的休克时，通常新生儿处于无代偿状态[10]。

新生儿发生败血症休克的危险因素尚未被精确描述，尽管它们与败血症的危险因素重叠，并包括产前和产后的危险因素。产前危险因素包括产妇年龄(> ~ 30岁)、缺乏产前护理、高产、产妇产热、尿路感染、长时间的胎儿内部监护、羊膜绒毛膜炎或长时间的破膜、使用类固醇治疗、B组链球菌直肠-阴道定殖和分娩时羊水中有胎粪污染。出生后危险因素包括早产(< 37周)、低出生体重(<1000克)、5分钟Apgar评分<5、产房复苏、男性、静脉营养、中心静脉导管、使用类固醇或降低胃酸酸度的药物、机械通气时间延长、低丙种球蛋白血症、中性粒细胞减少症、住院时间延长和严重坏死性肠炎的发展[7,8]。

新生儿感染性休克(NSS)的预防、诊断和治疗是新生儿重症监护病房(NICU)的一个重要挑战。我们的目的是确定新生儿感染性休克的发生率，病原微生物和治疗管理在我们的NICU。

我们对新生儿重症监护病房(NICU)患有感染性休克的新生儿进行了观察性、回顾性、描述性、纵向、队列研究。这项研究是在葡萄牙里斯本西里斯本中心医院São Francisco Xavier医院进行的，该医院是葡萄牙里斯本的一所公立医院，有14个床位。病人是从产科、急救室或从其他医院转来的。我们分析了2017年至2020年4年间感染性休克新生儿的医疗记录和微生物数据。

败血症被定义为存在怀疑或证实感染的全身炎症反应综合征。疑似或已证实(通过阳性培养、组织染色或聚合酶链反应试验)感染是由任何病原体或与高感染概率相关的临床综合征引起的。感染的证据包括临床检查、影像学检查或实验室检查的阳性结果。在我们的研究中，我们使用Wynn和Wong的脓毒症休克定义:脓毒症和心血管器官功能障碍。心血管功能障碍定义为需要液体复苏或肌力性支持以维持血压在正常范围内或以下两种情况:原因不明的代谢性酸中毒(基础缺损>5.0 mEq/L)、动脉乳酸增加(>2倍于正常上限)、少尿(尿量<0.5 mL/kg/h)和毛细血管再充盈时间延长(早产儿>5秒或>4秒)。尽管其他一些定义没有达成共识，但在我们的研究中，我们将心动过速定义为心率高于180次/分;低血压:中位动脉压小于30 mmHg或血压<5百分位(年龄);体温过低:核心温度小于36℃;发热:早产儿大于38℃，足月新生儿大于38.5℃[7]。

人口学数据包括性别、胎龄、出生体重、诊断时年龄、分离的微生物、临床和实验室监测(在败血症休克确诊后24小时内)。此外，收集所有实施的干预措施。评估的结果包括死亡率、抗生素、流丸、血管加压药、氢化可的松、免疫球蛋白、碳酸氢盐和血液衍生品给药。

采用Microsoft®Excel和SPSS 28.0®软件进行统计学分析，p值≤0.05为显著性。采用Kolmogorov-Smirnov检验检验分布，数据呈正态分布。定性变量用频率、百分比和95%置信区间(CI)表示，连续变量用平均数和标准差(SD)表示。类别变量比较采用卡方检验或Fisher精确检验。计算优势比并进行逻辑回归分析。假设显著性水平<0.05。

2017年1月1日至2020年12月31日期间，共有9593例活产，990例(10.3%)新生儿被送入新生儿重症监护室，31例(3.1%)新生儿发生感染性休克(每1000例活产3.2例)。在感染性休克新生儿组中，84% (n=26)为早产。平均胎龄31周(SD 4.8)，最小24周，最大42周。平均出生体重为1567g (SD 989)， 55% (n=17)小于1500g, 39% (n=12)小于1000g(最小477g，最大4075g)， 68% (n=21)为男性(表1)。发生感染性休克的中位出生年龄为11天(最小5天，最大19天)，26例(84%)在出生72小时后出现。临床上，58% (n=18)出现心动过速(>180次/分钟)，48% (n=15)出现动脉低血压，87% (n=27)需要有创机械通气，48% (n=15)出现体温过低，16% (n=5)出现发热。

表1:感染性休克新生儿的人口学概况

血液分析:NiNt>为20%，81% (n=25)， >为10%，16% (n=5)， CrP>为10mg /dL, 42% (n=13)，基础赤字>为5meq /L, 81% (n=25)，乳酸>为2倍上限，68% (n=21)，血小板计数<80000/mm^3.61% (n=19)，白细胞增多32% (n=10)，白细胞减少32% (n=10)。所有病例均采集血培养，阳性结果32例。最常分离的细菌是革兰氏阴性病原体，占27例中的19例(70%)。病原体分布情况见表2。所有31名新生儿都有疑似或已证实的感染，所有他们都接受了抗生素:万古霉素(59%)、阿米卡星(49%)和美罗培南(44%)是使用的主要抗生素。

表2:新生儿感染性休克病原菌分布(n=31)。

治疗管理包括体积扩张和血管活性药物87% (n=27)，碳酸氢盐29% (n=12)，氢化可的松7% (n=2)和免疫球蛋白3% (n=1)。

10例新生儿(32%)发生死亡，90%早产，中位胎龄29周，血培养阳性。所有10例死亡患者均使用血管活性药物(多巴胺100%，多巴酚丁胺80%，肾上腺素30%)，90%使用液体丸，2例使用氢化可的松，1例静脉注射免疫球蛋白。使用血液衍生物:77% (n=24)为红细胞浓缩液，65% (n=20)为血小板输注，32% (n=10)为新鲜冷冻血浆。1例患者转入ECMO治疗(表3)。

表3:在处理感染性休克婴儿期间的干预包括(n=31)。

表4给出了感染性休克婴儿结局死亡的统计分析。临床表现的比值比(OR)在体重<1000g时具有统计学意义(OR 7.5, CI 95% 1.39-40.25;p =0.021)，重量³1000g (OR 0.13, CI 95% 0.03-0.72;p =0.021)和革兰氏阴性菌分离(OR 12.0, CI 95%: 1.28-112.66;p= 0.020)。考虑到临床症状:心动过速(OR 4.0, CI 95%: 0.67-23.73;p=0.235)， NiNt>10% (OR 4.07, CI 95%: 0.56-29.73;p=0.296)和少尿(OR 4.07, CI 95%: 0.56-29.73;p=0.296)可能是死亡的危险因素，但在本队列中，相关性在统计学上不显著。服用碳酸氢盐与死亡相关(OR 54.0, 95% CI: 4.9-595.52;p< 0.001)。

logistic回归分析显示体重与死亡概率负相关(B -1.038, Exp(B) 0.354, CI 95% 0.14-0.87;p=0.023)，体重<1000g与革兰氏阴性感染与死亡可能性呈正相关(<1000g: Exp(B) 18.72, CI 95% 1.67-209.49;p= 0.017;革兰氏阴性菌:Exp(B) 30.36, CI 95% 1.75-527.81;p= 0.019;)。

表4:感染性休克患儿结局死亡分析(n=31)。

感染性休克的定义尚未达成一致，特别是在早产儿中，其血流动力学反应和临床干预尚不清楚。新生儿败血症，特别是早产儿，可表现出微妙的体征。高度的警惕是必要的，因为当休克在临床上变得明显时，往往处于无补偿状态，它可以迅速发展为多系统器官衰竭和死亡(10、11)．采用MAP、SpO等措施进行临床监测₂毛细血管再充盈和尿量，以及功能超声心动图和近红外光谱可能为优化感染性休克的管理提供重要的生理数据[7]．在我们的研究中，在休克的前24小时内出现了体温过低(48%)、低血压(48%)、心动过速(58%)和需要有创机械通气(87%)。只有16%的患者出现发烧。血液分析评估(pH值、混合静脉饱和度、乳酸和碱亏缺)对监测治疗的严重程度和反应很重要[7]．我们的结果显示，基础缺陷>5 mEq/L(81%)，乳酸>2倍上限(68%)，NiNt>20% (81%)， CrP>10 mg/dL(42%)，血小板计数<80000/mm3(61%)，白细胞增多(32%)和白细胞减少(32%)。白细胞计数方面，低(<5000/uL)或高(>40000/uL)具有更好的预测价值，nint比中性粒细胞绝对计数具有更大的敏感性。在我们的队列中，NiNt>20%和基础缺陷> 5mEq/L比白细胞增多、白细胞减少或CrP>10mg/dL更普遍。血小板减少在新生儿败血症中很常见，三分之二的患者有此发现。不需要站立，正常的白细胞计数和血小板计数并不排除诊断(11日12)．

当检测到临床和实验室体征时，需要立即静脉注射抗生素和支持护理。在使用抗生素之前，所有患者在初始评估中至少进行了一次血培养，因为这是记录细菌性败血症的金标准。采集血培养，阳性32例。最常分离的细菌是革兰氏阴性菌(大肠杆菌(25%),粘质沙雷氏菌(9%)和肺炎克雷伯菌(9%))，导致了90%的致命脓毒性休克病例(OR 12.0, CI 95%: 1.28-112.66;p= 0.02)。尽管葡萄球菌epidermidis19%的病例中有2例被认为是可能的污染。美国marcescens(3例),大肠坳我(2例),不动杆菌baumani(1例),肠杆菌属下水道(1例),铜绿假单胞菌(1例),k .肺炎增谱-内酰胺酶(1例)和葡萄球菌epidermidis(1例)确诊为死亡病例。与我们的研究一样，近年来，革兰氏阴性菌已被频繁发现，并与较高的死亡率相关。根据Stoll等人2002年和Gordon等人2006年的报告，革兰氏阴性感染的患者中有五分之一死亡。病毒(单纯疱疹病毒、肠病毒)与暴发性新生儿败血症有关(4、13 - 15)．我们有一个肠病毒分离的病例需要转移到另一个单位进行ECMO治疗。有5例(16%)没有微生物分离，2例为坏死性小肠结肠炎，没有一例与死亡相关。坏死性小肠结肠炎可伴有严重的败血症，在某些情况下可引起休克和死亡。所有31名婴儿都疑似或被证实感染，他们都接受了抗生素治疗。万古霉素(59%)、阿米卡星(49%)、美罗培南(44%)、庆大霉素(32%)、哌拉西林和他唑巴坦(32%)、头孢噻肟(27%)和氨苄西林(24%)是使用的主要抗生素。使用的抗生素是广谱抗生素，一旦病原体及其抗生素敏感性被表征，抗生素范围就会缩小。最初的经验抗生素组合是氨苄西林加庆大霉素治疗早发型脓毒症，或万古霉素加氨基糖苷(和第三代头孢菌素)治疗晚发型脓毒症。

在我们的研究中，死亡结局分析表明，权重越低，死亡概率越大。此外，体重<1000g和革兰氏阴性菌的分离与死亡有统计学显著相关。此外，体重<1000g和革兰氏阴性感染合并显示这两个变量与死亡可能性的相关性更强。体温过低、低血压、心动过速和需要有创机械通气与死亡相关，但这种相关性无统计学意义。血液分析结果，NiNt>10%，基础赤字> 5meq /L，乳酸>2倍以上，血小板计数<80000×10⁹/L、白细胞增多与病死率相关，但也无统计学意义。在器官和免疫系统不成熟的早产儿中，败血症的病理生理几率可以解释这些结果。

对于休克的治疗，容积扩大和血管活性药物是主要的干预措施，符合脓毒性休克的治疗建议。在新生儿心血管管理中，决定何时治疗是一个巨大的挑战，因为有可能出现伴有或不伴有低血压的低灌注状态[7,10]。在我们的系列研究中，27例(87%)患者接受了液体丸治疗，而这种干预与死亡的相关性很低，具有统计学意义。没有注射液体丸的四人中有三人患有先天性心脏病。由于没有新生儿试验，使用的量没有很好地定义。剂量应谨慎使用，特别是早产儿。较高的液体摄入与动脉导管未闭、慢性肺部疾病和脑室出血的风险增加有关(16、17)．27例(87%)使用多巴胺，12例(39%)使用多巴酚丁胺，5例(16%)使用肾上腺素。关于NSS中使用的肌力异位剂的数据有限，但多巴胺仍然是主要的肌力异位剂。联合用药在败血症和败血症性休克的新生儿护理中没有得到很好的研究[10]．2例使用氢化可的松，1例使用免疫球蛋白，均发生在3例不同的死亡病例中。

关于新生儿感染性休克的数据有限，葡萄牙也没有这方面的研究。撇开我们的小例子不说，这项队列研究在这一特定人群中提供了重要的流行病学数据和诊断和治疗方法。

本研究的局限性本质上与该研究为小队列研究，难以得到更准确的结果和作为回顾性研究有关。事实上，我们没有开始使用抗生素、开始剂量给药和血管活性药物的时间，这意味着我们无法得出一些关于干预及其结果的结论。

尽管脓毒症的治疗取得了进展，但诊断和治疗仍然具有挑战性。更精确的定义，适应新生儿期，是优化早期诊断的必要条件。氢化可的松和免疫球蛋白仅在我们研究的少数患者中使用，但可能在新生儿感染性休克的处理中发挥重要作用。然而，这种方法还需要进一步的研究来了解败血性休克早产儿的独特特征。

非常感谢João提供的帮助

这项研究没有获得外部资助。

作者声明没有利益冲突。

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