二甲双胍和癌症

二甲双胍是治疗2型糖尿病最常用的药物之一。近年来，二甲双胍又被发现了许多意想不到的有效作用。研究表明，二甲双胍对许多癌症[2]、心血管疾病[3]、肝病[4]、肾脏疾病[5]、神经生成性疾病[6]和肥胖[7]有很强的作用。二甲双胍的作用机制是槽抑制线粒体复合体I[8]，导致AMPK激活。线粒体复合体I对电子传输[9]至关重要。其结果是三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate, ATP)的产生减少，细胞内二磷酸腺苷(Adenosine Diphosphate, ADP)浓度增加，导致细胞内单磷酸腺苷(Adenosine monphosphate, AMP)水平升高，AMPK[10]活化。

大量流行病学研究表明，二甲双胍可以预防甚至抑制癌症的发展。在体外而且在活的有机体内已有研究证实二甲双胍可抑制多种肿瘤细胞的增殖，但其机制尚未完全阐明。但目前认为二甲双胍发挥抗肿瘤作用的主要途径有两种。第一个途径，I/IGF(胰岛素和胰岛素样生长因子)途径，可能通过使其下游mTOR信号通路失活来抑制肿瘤细胞增殖，从而降低血液循环中I/IGF-1的水平。第二个通路，AMPK信号通路可能促进二甲双胍直接作用于肿瘤细胞，上调AMPK，抑制下游mTOR[12]。

需要注意的是，I/IGF促进细胞有丝分裂，刺激细胞生长，抑制细胞凋亡，这些都是肿瘤发生发展的重要作用[13]。已有研究表明，肝脏中的糖生成减少，说明二甲双胍可能通过增加周围组织对胰岛素的敏感性和抑制肠道细胞吸收葡萄糖[14]来有效降低血液中的胰岛素水平。提示二甲双胍可降低血胰岛素水平，使I/IGF信号通路失活，发挥其抗肿瘤作用[15]。此外，也有研究表明，在没有明显糖尿病的乳腺癌患者中，使用二甲双胍可显著降低胰岛素水平，改善胰岛素抵抗[16]。另一项研究表明，当小鼠暴露于烟草致癌物[(4-甲基亚硝胺0-1-(3-pridyl)-1-butanon]时，使用二甲双胍可减少高达53%的肺肿瘤负担[17]。本机制研究揭示二甲双胍可能通过激活肝组织中的AMPK直接抑制mTOR，也可能通过降低肺组织中胰岛素受体/IGF-1的激活间接抑制mTOR。Karrnevi出版社．[18]表明二甲双胍可抑制胰腺癌细胞IGF-I受体，激活AMPK。另有研究发现，二甲双胍可通过AMPK/mTOR途径抑制白血病、淋巴瘤、前列腺、卵巢、结肠、子宫内膜和肝癌中的增殖细胞[19,20]。

二甲双胍也可通过不依赖ampk的机制发挥抗肿瘤作用。Ben Sahra等[21]报道在没有AMPK的情况下，二甲双胍可能通过增加p53依赖的生长调控和DNA损伤反应I表达来抑制前列腺癌细胞株的细胞增殖并诱导细胞周期阻滞。Kalender出版社。[22]表明，在没有AMPK的情况下，二甲双胍可能以rag gtpase依赖的方式抑制mTORC1。另一项研究也表明，二甲双胍可能以不依赖ampk的方式诱导黑素瘤细胞[23]的凋亡和细胞周期阻滞。综上所述，这些研究表明二甲双胍通过多种机制发挥抗增殖作用。

双胍类化合物在40年前就已用于肿瘤学，作为乳腺癌、结肠直肠癌和胃癌患者[24]的代谢康复治疗。双胍类药物加热量限制治疗可减少肿瘤转移的发展和发生率。几项研究评估了二甲双胍对患有和不患有糖尿病的癌症患者代谢状态的影响。但研究显示，在早期乳腺癌的非糖尿病患者中，二甲双胍降低了22%的空腹胰岛素，并改善了几个代谢指标[26]。Campagnoli出版社。在他的研究中，表明常规剂量的二甲双胍用于治疗糖尿病患者，降低睾酮和胰岛素水平，以及胰岛素抵抗情况的几个参数[27]。在另一项针对非糖尿病乳腺癌患者的研究中，二甲双胍治疗不仅减少了ki67阳性癌细胞的数量，还改变了mTOR和AMPK通路[28]相关分子的基因表达。Hosono等人观察到，与对照组相比，在非糖尿病患者中，小剂量二甲双胍(250 mg/天)可使结肠异常隐灶(被认为是结肠直肠癌的替代标记物)减少40%[29]。Jiralerspong等人在一项针对2529名乳腺癌患者的研究中注意到，二甲双胍治疗有或没有糖尿病的患者，会增加完全缓解率的发生率[30]。然而，尽管二甲双胍增加了完全缓解率的发生率，二甲双胍并没有显著提高患者的生存率。Margel等人评估了前列腺癌诊断后二甲双胍治疗时间与糖尿病患者[31]死亡率之间的关系。来自3837名患者的数据表明，前列腺癌确诊后，二甲双胍治疗时间越长，不仅与癌症特异性风险的显著降低有关，而且与所有原因的死亡风险的显著降低有关。

二甲双胍也被用作癌症患者的辅助治疗，在大多数癌症临床试验中，二甲双胍的典型剂量与治疗糖尿病相同，用于癌症患者[32]。

目前的研究主要集中在二甲双胍的癌症预防和抑制作用以及二甲双胍抗肿瘤作用的分子机制方面。然而，从几十年前我们就知道免疫监测负责清除体内的任何恶性细胞，但二甲双胍的这种作用尚未阐明。为了解决这一问题，提出了本研究项目，研究CD8的参与⁺T细胞具有破坏恶性细胞和CD4的效应作用⁺CD25⁺T细胞抑制T细胞(Treg)。用二甲双胍治疗结直肠癌的小鼠作为人类使用二甲双胍的模型。

本研究旨在探讨二甲双胍抗肿瘤作用的免疫机制是否存在。本研究的重点将是在荷瘤小鼠中细胞毒性和调节性T细胞数量的增加或减少。假设Treg细胞(CD4⁺CD25⁺细胞毒性T细胞(CD8⁺)将会增加。如果结果证明了一个非零假设，那么它就表明使用二甲双胍将是一种用于治疗和/或预防癌症的有益药物。

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