针刺相关疗法与西药替代疗法治疗桥本甲状腺炎的meta分析

桥本氏甲状腺炎(HT)最早由日本学者桥本于1912年提出。它是一种慢性自身免疫性无菌性炎症性疾病，以自身甲状腺组织为抗原[1]。淋巴细胞性甲状腺炎(CLT)和慢性自身免疫性甲状腺炎[2,3]。自身免疫是医学界公认的病因，但发病机制尚不清楚，可能与氧化应激、细胞凋亡、T淋巴细胞亚群及相关细胞因子功能失衡、微RNA (miRNA)[4]等机制有关。根据流行病学研究，HT的全球发病率为每年每1000人0.3-1.5例。抗体检测阳性的妇女患病率为>10%，至少占临床疾病[5]的2%。[6]的患病率在老年妇女中高达40%，在男性中高达10% - 20%，而在我国患病率更高，并逐渐增加[7,8]。

现代医学无法治愈HT。目前，主要是对症治疗。在甲状腺功能正常的情况下，观察是主要的;甲状腺功能亢进的症状大多是短暂的，一般不需要特别处理;对于甲状腺功能减退症，临床治疗多采用左旋甲状腺素替代疗法;严重甲状腺功能减退患者可能需要终生甲状腺素替代治疗[9,10]。不良反应和副作用有:用药后期激素依赖增加，所需剂量可增加到无效，停药后易复发，甲状腺功能[11]低。近年来，关于硒对HT影响的研究越来越多，但是否可作为常规治疗[12]尚无定论。因此，寻求高效、低副作用、高安全性的HT可持续治疗方法，并进行早期积极干预，对于治疗HT和延缓疾病进展[13]非常重要。

研究表明，针灸具有调节神经内分泌免疫系统，双向调节机体免疫功能的作用，在协调和稳定内外环境的同时，使机体免疫功能紊乱达到新的动态平衡，从而改善HT的临床症状[11,14]，这些作用在HT的治疗研究中越来越受到重视。和治疗HT的临床研究报道[15]。因此，本研究采用meta分析方法，比较针刺相关疗法与现代医学对HT患者症状及指标改善的效果，进而为临床医疗决策提供参考[16]。

入选标准

结合针灸相关疗法;药物、剂量和频率是不受限制的。治疗时间限制在至少4周(1个月);(4)主要转归指标为中医证候量表(TCMSSS)评分降低率、血清TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab水平变化;(5)针灸相关疗法的临床随机对照和现代医学治疗HT的临床随机对照试验，无论是否提到分配隐藏或盲法，无论发表时间和研究的地理区域。只有同时满足这5个条件，它们才会被纳入分析[17,18]。

排除标准

(i)非随机对照试验;(ii)多次发表或未发表的文献，无法获得全文，数据不正确或描述不明确;(iii)除纳入标准外的治疗方式的治疗组或对照组;所有结果指标的数据不完整;(v)诊断标准不明确。符合上述任何条件的被排除在外。

搜索策略

计算机检索中国知识网、唯品会、万方、CBM、PubMed、Cochrane等数据库。文献检索的时间范围是从数据库建立到2021年3月1日。中文搜索词包括:“针灸”“电针”“头针”“温针”“艾灸”“空间艾灸”“针灸疗法”“针灸疗法”“随机对照”“桥本氏甲状腺炎”“自身免疫性甲状腺炎”“慢性淋巴细胞性甲状腺炎”[19]英文搜索词包括:“艾灸”“针灸”“温针艾灸”“电针”“桥本氏甲状腺炎”“慢性淋巴细胞性甲状腺炎”“慢性自身免疫性甲状腺炎”。

文献筛选和数据提取

两位研究人员按照上述检索策略分别检索文献，剔除重复，检查标题和摘要，排除初始筛选中不符合研究目标的文献，然后下载其余文献并阅读全文，排除不符合纳入标准和/或符合排除标准的文献，将其余符合纳入标准的文献纳入研究，其余符合纳入标准的文献纳入本研究，最后由两名评估者检查各自和对方纳入的文献，讨论和协调不一致的文献或让其他研究人员协助判断[20,21]。

对文献质量的评价

采用Cochrane偏倚风险评估表[22]对纳入文献的质量进行评估，该表包括7个条目:随机分配方法、分配方案隐藏、盲法(对受试者、调查者和结果评估者)、结果数据的完整性、研究结果的选择性报告和其他偏倚来源。每个条目都被分为三类:“低风险”、“不清楚”和“高风险”。如有异议，就咨询通讯作者作出决定。根据评价结果，采用RevMan 5.4软件绘制纳入文献质量偏倚风险图[23,24]。

统计方法

采用RevMan 5.4软件进行meta分析。对纳入文献中各结局指标的数据进行异质性检验，选择固定效应模型进行综合研究结果分析²<50%，或者随机效果模型，如果我²≥50%。当存在显著的临床异质性时，根据纳入文献的质量、针灸治疗方案、治疗时间和治疗频率进行亚组分析。当异质性较大时(I²> 80%)，不进行定量数据合并，只对感兴趣的个别研究进行描述性分析。相对危险度(RR)采用二元变量(TCMSSS评分降低率)作为效应量，加权平均差异(SMD)采用连续变量(治疗后血清TPO-Ab、TG-Ab、TSH、FT3、FT4水平)作为效应量，组合效应量以95%置信区间(CI)表示，差异有统计学意义(P < 0.05)[25,26]。

文献检索结果

在对每个数据库的初步审查中，共获得75篇相关文献，29篇重复文献被排除，在初步筛选和重新筛选后，又排除了39篇文献，最终纳入7篇rct，共涉及449名中国不同地区的HT患者。文献检索流程图如图1所示。

纳入文献的基本特征

本研究纳入的7篇文献共涉及我国不同地区的HT患者449例，其中观察组(针刺组)224例，对照组(现代医学组)225例，所有研究均报道了性别、年龄、病程等一般信息，差异可比较或无显著性差异。治疗时间最短10天，最长12周。各文献的基本特征见表1[27]。

文献的收录	样本大小	性别	干预措施		治疗时间	频率	结果指标
	T / C	M / F	实验组	比较组
周丹妮2019[28]	30/32	15/47	针灸+推拿	左旋甲状腺素钠片	10天	1次/天	(1) (2) (3) (4) (5) (6)
周振坤2014[29]	38/38	30/46	外围针灸	甲状腺素片	2周	1次/天	(1) (4) (5) (6)
崔云华2020[30]	29/28	8/49	夹层艾灸	左旋甲状腺素钠片	12周	3次/周	(1) (4) (5) (6)
徐惠芬2013[31]	30/29	13/46	夹层艾灸	左旋甲状腺素钠片	28天	1次/天	(1) (2) (3) (4) (5) (6)
林书亭2017[32]	30/30	5/55	温暖的针灸	左旋甲状腺素钠片	12周	2天1次	(1) (2) (3) (5) (6)
洪秀玉2020[33]	37/38	22/53	针灸+夹层艾灸	左旋甲状腺素钠片	12周	2天1次	(1) (2) (3) (4) (5) (6)
陈子安2019[34]	30/30	13/47	+针灸推拿	左旋甲状腺素钠片	10天	1次/天	(1) (2) (3) (4) (5) (6)

表1:纳入文献的基本特征。

注意:(1): TCMSSS减分率(2):APO-Ab (3): TG-Ab (4): FT3 (5): FT4 (6): TSH。

图1:文献筛选流程图。

桥本甲状腺炎的西方诊断标准:5项研究[28,30,32-34]采用了中华医学会内分泌学会2007年《中国甲状腺疾病诊疗指南》，2项研究[29,31]采用了森田罗库标准(日本厚生省标准);中国诊断标准:4项研究[28,30,32,34]引用中国诊断标准，均使用2002年《中药新药临床研究指南》，其中3项研究[28,32,34]使用2003年版《中医内科学》，一项研究[30]也使用2009年版《上海科技实用中医内科学》。

文献质量评价

4项研究[30,32-34]采用明确方法(使用随机数表法或抽签法)随机分组，评价为“低风险”;两项研究[28,29]进行了随机分组，但方法没有具体描述，并被评价为“不清楚”。一项研究[31]根据入院的时间顺序进行了随机分组，并将其评为“高风险”;一项研究[32]将隐藏随机序列方法作为包络法，并将其评价为“低风险”;一项研究[34]提到了表演者、受试者和结果评估者的单盲，但没有给出具体的方案;其余六项研究没有让表演者、受试者或结果评估者失明，所有研究都被评为“不清楚”。“三项研究[28,30,32]报告了脱落病例和一小部分脱落，均<10%，但对结果有影响的可能性是存在的，被评为“不清楚”;其余4项研究[29,31,33,34]均未报告脱落病例，数据如下:一项研究[31]报告了主要和次要结局指标，并提及无不良事件，评价为“低风险”;其余6项研究[28-30,32-34]报告了主要和次要结局指标，评价为“低风险”。其余6项研究[28-30,32-34]同时报道了主要和次要结局指标，评价为“不明确”。偏倚风险图如图2所示。

图2:偏倚风险图。

荟萃分析

TCMSSS减分率:所有研究文献均按TCMSSS评分，并以治疗前后TCMSSS评分降低率为重要观察指标。所有报告均被认为是有效的，TCMSSS评分降低率≥30%。总样本量449例，试验组224例，有效198例;对照组225例，有效155例。有效率的异质性检验结果显示I²=26%， P=0.23，说明纳入研究间无显著异质性，可选择固定效应模型，以RR为综合效应量指标。甲状腺炎治疗优于对照组[RR=1.29, 95%CI (1.17, 1.42)， P < 0.001](图3)。

图3:TCMSSS评分降低率森林图。

TPO-Ab级别:5项研究[28,31-33]报道了治疗前后血清TPO-Ab水平及其变化。这五篇论文治疗后血清TPO-Ab水平异质性检测显示与I有显著差异²= 94%, P

因此，根据治疗频率对治疗后血清TPO-Ab水平进行亚组分析。3项研究[28,31,34]的治疗频次为每天1次，这3项研究的异质性检验显示I²=0%， P=0.38，组间差异小，同质性好。选择随机效应模型，结果显示SMD=-3.37, 95% CI(-3.83， -2.90)。2项研究[32,33]的治疗频率为每2天1次，这2项研究的异质性检验为I²= 0%,P=0.77，同质性好，选择随机效应模型，结果显示SMD=- 0.96, 95% CI(-1.31， -0.60)，提示治疗频次为2 d 1次时，治疗组血清TPO-Ab水平的改善优于对照组;综上所述，HT患者血清TPO-Ab水平在1天1次治疗频率下的改善优于2天1次治疗频率下的改善(I²=98.5%， P<0.001)(图4)。

图4:处理后TPO-Ab水平亚组分析的森林图。

TG-Ab级别:5项研究[28,31-34]报道了治疗前后血清TG-Ab水平及其变化。在这五篇论文中，治疗后血清TG-Ab水平的异质性检查显示与I有显著的差异²= 94%, P

因此，根据治疗频率对治疗后血清TG-Ab水平进行亚组分析。3项研究的治疗频率为1次/天，这3项研究的异质性检验显示I²=74%， P=0.02，组间差异较大[28,31,34]。选择随机效应模型，结果显示SMD=-2.86, 95% CI(-3.68， -2.03)，提示在治疗频次为1 d时，治疗组血清TG-Ab水平较对照组有更好的改善。2项研究[32,33]的治疗频次为2天1次，这两项研究的异质性检验为I²=57%， P=0.13，提示存在异质性，选择随机效应模型，结果显示SMD=-0.72, 95% CI(-1.26， -0.19)，提示治疗频次为2 d 1次时，治疗组血清TG-Ab水平的改善优于对照组;综上所述，HT患者血清TG-Ab水平的改善可能在1天1次治疗时优于2天1次治疗时(I²=94.5%， P<0.001)(图5)。

图5:处理后TG-Ab水平亚组分析的森林图。

TSH水平:所有研究均以血清TSH水平作为主要结局指标。1项研究[30]报告治疗前后血清TSH水平无统计学差异，6项研究[28,29,31-34]报告治疗前后血清TSH水平有统计学差异。1项研究[33]数据不完整(缺失s)，因此，其余5项研究对治疗后血清TSH水平进行异质性检验，结果显示I²=90%， P<0.001，差异显著。因此，在没有定量分析的情况下，我们观察了除Yunhua Cui[30]外的个别研究，其余的报告显示，针灸相关治疗对HT患者血清TSH水平的改善优于对照组，但目前确切的改善和疗效尚不确定(图6)。

图6:治疗后TSH水平的森林图。

发生级别:6项研究[28-31,33,34]将血清FT3水平作为主要转归指标，2项研究[30,33]报告治疗前后血清FT3水平无统计学差异，因此，对其余4项研究[28,29,31,34]的治疗后血清FT3水平进行异质性检验，结果显示I²=77%， P=0.005，变异性大，采用逐步排除文献法进行敏感性分析发现，排除陈梓安[34]研究后，变异性检验结果显示I²=46%， P=0.16，同质性好，选择随机效应模型，组合效应量SMD=0.69, 95% CI(0.15,1.22)，组合效应量位于等值线右侧，结果为阳性，提示针刺相关治疗在改善HT患者血清FT3水平方面比对照组更有效(图7)。

图7:处理后FT3水平的森林图。

FT4水平:所有研究均以治疗前后血清FT4水平作为主要结局指标。1项研究[30]报告治疗前后血清FT4水平无统计学差异。其余5项研究[28,29,31-34]对治疗后血清FT4水平异质性的检测显示I²=93%， P<0.001，具有显著的异质性，观察各研究并进行比较。对各研究的治疗方案、治疗时间和治疗频率进行比较，发现差异的原因可能与治疗时间有关。

因此，根据治疗时间对治疗后血清FT4水平进行亚组分析。2项研究[28,34]治疗时间≤10天，两项研究的异质性检验为I²=91%， P<0.001，提示差异较大。选择随机效应模型，结果显示SMD=0.93, 95% CI(0.48,1.38)，以上结果表明，在治疗≤10天的患者中，针刺相关治疗对血清FT4水平的改善优于对照组;2项>治疗10天和≤28天的研究[29,31]进行了异质性检验，结果显示I²=89%， P=0.003，差异较大，选择随机效应模型的结果显示SMD=1.72, 95% CI(-1.79, 5.22)，以上结果表明，在>第10天和≤28天的疗程中，针刺相关治疗与对照组无统计学差异;2项研究[32,33]，周期= 12周，对差异进行了测试，结果显示I²= 0%,P=0.96，表明同质性较好，选择随机效应模型，结果显示SMD=1.57, 95% CI(0.71,2.44)。在整体分析中，实验组对血清FT4水平的改善效果优于对照组SMD=0.94, 95% CI(0.47,1.42)(图8)。

图8:森林图用于治疗后FT4水平亚组分析。

桥本甲状腺炎:桥本氏甲状腺炎是最常见的自身免疫性甲状腺疾病，也是最常见的内分泌疾病之一[35]。这在女性中很常见，发病缓慢，开始时通常没有特别的不适。然而，在长期使用激素药物[36]后，单是库欣综合征的发生率就可高达60%，存在很大的安全风险。相比之下，以针灸为代表的中医药相关疗法具有安全性高、不良反应和副作用低的优点，越来越多的研究证实针灸相关疗法对免疫系统[37]具有双向、特异性和整体性的调节作用，因此被广泛应用于桥本氏甲状腺炎等免疫系统疾病的治疗。

本研究的局限性:本研究存在一定的局限性:(1)总样本量小，证据不足;(ii)纳入文献的质量不高，1/3的研究是随机化的，但没有明确的方法，分配方案只有1个研究采用随机分组顺序表、不透明信封隐藏分组，只有1个研究提到表演者、受试者和结果评价者的单盲，但没有一个研究是显盲的;(iii)纳入的文献均为中文;(iv)桥本氏甲状腺炎的诊断标准未完全标准化，存在未知的偏倚风险。(v)针灸相关疗法的选择、穴位、手法、治疗时间和频率在各试验之间差异很大，临床疗效各不相同。

未来临床观察应注意方法学、随机化和隐蔽分组方案等。盲法在临床实践中难以实施。与针灸相关的治疗方法和技术种类繁多，因此值得探索有效的治疗方法和标准化的操作方法，以促进学习和传播和研究的促进。

研究结果:在改善桥本氏甲状腺炎症状及相关指标(血清TPO-Ab、TG-Ab、TSH、FT3、FT4水平)方面，针刺相关治疗优于替代治疗组。治疗后血清TPO-Ab、TG0-Ab水平亚组分析显示，不同治疗频率对血清TPO-Ab、TG0-Ab水平的改善存在差异:与治疗2天频率相比，针刺相关治疗1天频率对血清TPO-Ab、TG0-Ab水平的改善效果更好。但这些研究大多存在方法论上的缺陷，证据水平较低，结论有待进一步验证。

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