支气管扩张咯血的血管生成因子失衡

支气管扩张(BE)是肺部疾病[1]咯血最常见的原因之一。咯血是一种由窒息和失血引起的危及生命的症状，也会损害患者的生活质量[2-5]。虽然20-37%的BE患者出现大量咯血[6,7]，但当BE患者合并慢性肺部感染时，咯血复发的风险更高[8,9]。

咯血的候选治疗策略包括止血剂、支气管镜、支气管动脉栓塞(BAE)和手术[2,4,5]。BAE是一种微创手术，是[5]咯血患者的一线治疗方法。我们之前报道过BAE对鸟分枝杆菌复合体感染、慢性肺曲菌病和隐源性咯血患者以及BE患者的咯血控制有效[1,10-12]。然而，仍有一些患者在BAE后出现反复咯血的问题。

支气管动脉-肺动脉分流中的异常血管破裂可引起咯血。可能发生危及生命的咯血的30-40%来自全身动脉-肺循环分流[13]。慢性肺部感染的BE患者常出现导致咯血的异常血管[8,9]。然而，异常血管形成的精确机制仍不清楚。虽然血管的内稳态是由血管生成因子调控的，包括血管内皮生长因子(Vascular endothelial - ium Growth Factor, VEGF)和血管生成素-1 (Ang1)，但在炎症过程中，血管生成因子的失衡可能导致血管异常[14-17]。

我们提出一个病例报告的72岁女性BE和反复咯血，谁接受手术切除，因为无法控制的咯血BAE。我们假设血管生成因子可能在负责咯血的异常血管中失衡，然后用手术切除的标本进行血管生成因子的免疫组化检查。

一名72岁女性因反复咯血而就诊于我院，尽管持续服用止血药。她以前每天抽20支烟，抽了43年，有婴儿肺结核病史。20年来多次服用高血压和高脂血症的处方，62岁时接受颅内动脉瘤夹闭。近5年反复咯血。

体格检查发现右下肺野中晚期有吸入性粗裂纹。胸部x线和CT均显示右下叶支气管扩张改变和塌陷收缩(图1)。增强CT和三维CT均显示支气管动脉褶皱和动脉瘤(图1)。支气管动脉造影显示右下叶扩张褶皱7mm，造影剂积水20mm大小。在动脉早期，从血管病变流出至右下肺动脉也被染色，提示存在支气管动脉-肺动脉分流(图1)。由于患者担心气道出血，故未进行支气管镜检查。

图1:A, B:胸部x线和计算机断层扫描(CT)显示右下叶支气管扩张改变和塌陷收缩(箭头)。C, D:增强CT和三维CT显示支气管动脉弯曲和动脉瘤(箭头)。E:支气管动脉造影显示右下叶7mm扩张曲和20mm大小的造影剂池(箭头)。从血管病变流出至右下肺动脉也被染色(虚线箭头)。

由于20毫米大小的支气管动脉动脉瘤变长，患者在支气管动脉近端动脉瘤处进行了初始BAE，随后进行了右侧后外侧胸廓切开术，然后进行了中下叶切除术。患者于术后第14天出院回家，无任何意外，咳血问题得到解决。1年后复查CT未见支气管动脉新动脉瘤出现。

我们对手术切除的标本进行了血管生成因子的免疫组化检查。我们比较了标本中靠近支气管动脉的出血病变(即病理病变)和远离支气管动脉的非出血病变(即对照病变)之间的肺动脉中VEGF、Ang1及其受体Tie2的免疫组化染色情况。免疫组化染色分为以下三个等级。0级:无染色;1级:部分染色;二级:肺动脉壁全染色。在每个组织切片中，在X20放大镜下分析至少50条连续肺动脉。非出血病变的肺动脉主要表达Ang1和Tie2。相比之下，在出血病变的肺动脉中，VEGF的表达增加，而Ang1和Tie2的表达减弱(图2)。总的来说，这些免疫组化结果表明，在导致咯血的异常血管中出现了不平衡的血管生成因子。

图2:A-C:手术切除标本中离支气管动脉较远的肺动脉(椭圆形)中VEGF (A)、Ang1 (B)、Tie2 (C)的代表性免疫组化染色。D-F:标本中毗邻支气管动脉的肺动脉(椭圆形)中VEGF (D)、Ang1 (E)、Tie2 (F)的表达。G:手术切除标本中邻近支气管动脉的出血病变与远离支气管动脉的非出血病变之间，肺动脉中各血管生成因子免疫组化染色等级的分布。P值采用Fisher精确检验进行统计分析。

BE是肺疾病中最常见的咯血原因之一[1]。虽然20-37%的BE患者出现大量咯血[6,7]，但当BE患者合并慢性肺部感染时，咯血复发的风险更高[9,10]。BAE是[5]咯血的几种候选治疗策略中的一线治疗方案。尽管BAE对控制咯血有长期疗效，但部分be患者在BAE后咯血复发仍值得关注[1,3,4,18,19]。

由于血管系统脆弱，特别是邻近肺动脉，而支气管动脉-肺动脉分流的血压较高，异常血管破裂导致咯血。可能发生危及生命的咯血的30-40%来自全身动脉-肺循环分流[13]。然而，异常血管形成的精确机制仍有待阐明。

血管内稳态由血管生成因子(包括VEGF和Ang1)之间的协调调节。VEGF不仅是血管生成过程中内皮细胞的萌发和迁移所必需的，而且对血管系统的维持具有重要作用。Ang1和Tie2系统在调节血管完整性和维持静止内皮状态[20]中具有重要作用。在vegf驱动的血管生成活跃期后，Ang1和Tie2系统通过调节内皮屏障功能[14]来促进血管内稳态。

在肺曲菌病、肺结核或BE引起的炎症中，血管生成因子失衡可能导致异常的血管系统，导致咯血[15-17]。我们对手术切除标本中支气管动脉附近出血病变与远离支气管动脉的非出血病变的肺血管中VEGF、Ang1、Tie2的免疫组化染色进行了比较。非出血病变的肺动脉中主要表达Ang1和Tie2，而VEGF不表达，出血病变的肺动脉中VEGF表达增加，Ang1和Tie2表达减弱。这些免疫组化结果表明，不平衡的血管生成因子出现在异常血管中，导致咯血。视网膜、硬脑膜、脑血管等血管畸形中均存在不平衡血管生成因子，包括动静脉瘘[14,21,22]。由于不平衡的血管生成因子可能对血管畸形有贡献，我们推测不平衡的血管生成因子可能在BE的咯血血管系统中起作用。

我们报告一位72岁的女性，患有BE并反复咯血，因BAE无法控制咯血而接受手术切除。尽管BAE能长期控制咯血，但部分be患者在BAE后咯血复发仍值得关注。在本病例报告中，虽然在导致咯血的异常血管中观察到不平衡的血管生成因子，但血管形成的精确机制仍有待阐明。由于这些发现目前还不能得到认可，因此强烈鼓励今后在这一领域进行研究。

作者没有利益冲突需要声明。我们感谢Asari I.在本病例报告中对免疫组化检查的协助。没有基金支持本案例报告。

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