胰岛素抵抗对原发性高血压左室重构的影响:一项横断面研究

与无胰岛素抵抗[1]的高血压患者相比，有胰岛素抵抗(IR)的高血压患者心血管风险增加。同样，靶器官损伤(TOD)包括左心室肥厚(LVH)的存在与高血压患者[2]预后不良相关。因此，国际指南建议将靶器官损伤(包括左室肥厚)的高血压患者视为高心血管风险[3-5]。

高血压诱发左心室肥厚不仅是继发于高血压的气压负荷过重的必然结果，也是由IR[6,7]和高胰岛素血症[8,9]引起的各种代谢异常的必然结果。

左室肥厚代表了心脏适应各种约束的强大能力的一种表型，以保持足够的心输出量以满足整个生物体的代谢需求。左心室重塑被定义为左心室[10]的大小、形状和功能的一系列变化。

左心室肥厚预后较差[2,10-12]。它不是由心室壁厚度定义的，而是由左心室质量(LVM)根据Devereux公式计算为LVM (g) = 0.8 (1.04 [(LVED+IVS+PWT))^3.- - - - - - lv^3.]) + 0.6 g[13]，其中LVED表示左室舒张末期内径，IVS表示室间隔厚度，PWT表示后壁厚度。因此，任何增加LVM的因素都可能至少影响以下组成部分中的一个:左心室舒张末期内径和/或左室间隔厚度，和/或后壁厚度(LVED，和/或IVS，和/或PWT)。由于IR和高胰岛素血症确实增加LVM，本研究的目的是评估IR/高胰岛素血症对Devereux公式各组成部分和舒张功能参数的集体和孤立的影响。

研究设计与设置

这是2019年1月至12月期间在金沙萨Médical中心(CMK)进行的一项横断面研究。CMK是一个参考诊所，有一个心脏学中心，名为Pôle de Cardiologie，在那里进行心血管检查，如多普勒超声心动图，冠状动脉扫描仪和心肺运动测试。它的工作人员都是经过定期再培训的高素质人员。

参与者选择

220名无症状高血压患者(133名男性，60,4%)，年龄51.5±9.7岁，于2019年1月至12月在Médical de金沙萨中心(CMK) Pôle de心脏病科门诊连续登记。纳入标准为年龄20岁及以上，无继发性高血压、肾脏或肝脏疾病的临床或实验室证据。与高血压无关的心脏病患者被排除在外。

研究过程

记忆的数据:人口统计数据(年龄、性别)、生活习惯(酗酒、当前吸烟、久坐行为)、包括心血管危险因素在内的病史(诊断为高血压的年龄、糖尿病、血脂异常、高尿酸血症、绝经史)和既往心血管事件(中风、缺血性心脏病、心力衰竭、慢性肾病、心血管手术)，以及当前用于慢性疾病的药物(抗高血压治疗、抗糖尿病治疗和其他治疗包括他汀类药物，抗血小板药物，低尿酸药物，口服避孕药，激素替代疗法)收集在一个现场直接访谈中使用特设问卷。

人体测量数据:由训练有素的观察员根据世卫组织的建议测量的人体测量参数包括体重、身高、腰围和臀围。在稳定平坦的地面上使用经过验证的电子天平测量体重，参与者穿着轻便的衣服和鞋子。读数接近100g。研究人员用一根测量杆测量身高，精确到厘米，参与者赤脚站着，不戴帽子。腰围测量到0.1厘米，用一根测量卷尺直接沿着穿过脐带的水平线贴在皮肤上。体表面积(Body Surface Area, BSA)按DuBois公式计算:体表面积=身高0.725 ×体重0.425 × 0.007184[14]。BMI是体重(Kg)除以身高(m)的平方。

血压

使用TONOPORT V (GE Health care, Freiburg, GERMANY)型记录仪进行24小时动态血压监测(ABPM)，无创测量血压。在这段录音中，参与者被要求保持他平常的生活方式。

超声心动图数据

左心室测量根据更新的2015年美国超声心动图学会和欧洲心血管成像协会心脏室量化指南，使用配备3.5MHz换能器[15]的Vivid T8 (GE)型超声系统。在胸骨旁长轴视图上进行二维引导m型超声心动图。室间隔厚度(IVS)、左室舒张末期内径(LVED)和后壁厚度(PWT)在舒张末期在二尖瓣瓣叶下方测量。同时心电图被用来将测量结果与心脏周期联系起来。在QRS波开始时测量舒张壁厚度。LVM按美国超声心动图学会简化立方方程线性法计算，公式为:LVM(克)= 0.8 × 1.04 × [(LVED + IVS + PWT)3- (LVED)3] + 0.6 g。LVM以BSA和身高2.7为索引。左室(LV)相对壁厚(RWT)计算为(2 × PWT)/ LVED。

按照国际推荐标准[16]，采用常规多普勒超声心动图记录左室舒张功能参数。用脉冲波多普勒(PW)从尖尖换能器位置记录传输流速度，样品体积位于二尖瓣小叶尖之间。用彩色血流显像在根尖四腔记录早期充盈减速时间(DT) E(峰值E波速度)、A波速度峰值A波速度)，以实现PW多普勒与血流的最佳对齐。采用低壁滤波器设置(100-200 MHz)和低信号增益，将PW多普勒样本体积(轴向尺寸1-3 mm)放置在二尖瓣小叶尖之间，以使最佳频谱波形不显示尖峰。取连续5个心动周期的平均值测量E、A和DT，计算E/A比值。通过激活组织多普勒超声心动图功能进行组织多普勒超声心动图，测量区域心壁的速度，二维和m型超声心动图和二维和m型超声心动图。从尖顶窗记录二尖瓣环速度。样本体积位于二尖瓣环外侧。测量舒张早期尖峰二尖瓣环速度(E′，cm/s)超过5个心动周期，并计算其平均值。用比值E/ E′作为左房压的参数，左房压随左室舒张功能障碍的进展而升高。 These parameters, obtained by tissue doppler echocardiography, were also used as parameters of LV diastolic function.

在所有分析中，从前一天晚上10点开始禁食的患者的肘静脉中抽取了一份血样，时间为上午7点至上午9点。所有分析均在CMK实验室进行。测定血清尿酸、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，取干管采血，用比色分光光度计(HELIOS Epsilon, Milwaukee, USA)进行测定。血糖测定采用标准试剂(Biolabo)比色法测定血浆草酸盐，用HELIOS Epsilon分光光度计测定。ELISA法测定EDTA血浆中胰岛素的剂量。通过HUMAREADER HUMAN(德国)公司的字符串读取光密度。

• •高胰岛素血症定义为空腹胰岛素> 90 mmol / L。
• •胰岛素抵抗定义为HOMAIR≥5 [17]
• •正常LVM定义为男性≤115 g/m2或≤48 g/m2.7，女性≤95 g/m2或≤44 g/m2.7, LVH定义为LVM超过这些值[18]
• •四种LV几何模式定义如下[18,19]:法向几何(法向LVM和RWT≤42);同心重塑(LVM正常，RWT > 0.42);同心肥厚(LVH和RWT > 0.42);偏心肥大(LVH和RWT≤0.42)。
• •三种类型的舒张功能障碍(DD)定义如下[20,21]:弛豫异常(I级:E/A比值1，减速时间中间值);和限制性模式(可逆和不可逆，分别为III-IV级;E/A比> 2和减速时间缩短)。
• 左心房扩张用左心房面积(LAA) >20 cm2体表[15]来定义。

统计分析

分类变量的数据以数量(n)和相对频率(%)表示，定量变量的数据以平均值(±标准差)表示。分类变量的配对比较采用Pearson卡方检验或Fischer精确检验，连续变量(均值和中位数)的多重比较采用方差分析和Kruskal Wallis的H检验。方差分析检验在p < 0.05的阈值处显著，并通过Scheffé进行事后检验。采用线性回归法进行简单探索性分析，探讨HOMAIR和胰岛素血症对左室和舒张参数的影响。计算相关系数(r)以确定左心室和舒张参数、HOMAIR和胰岛素血症之间的关联程度。当观察到超声参数与HOMAIR或胰岛素之间的差异时，通过多元线性回归调整研究潜在混杂因素的影响。最后，计算决定系数(R2)，以确定左心室超声参数与HOMAIR或胰岛素的关联程度。显著性阈值为p

道德的考虑

这项研究是严格按照《第三次赫尔辛基宣言》的建议进行的。在研究开始之前，金沙萨大学公共卫生学院伦理委员会已批准开展研究。每位参与者都提供了参与研究的书面知情同意书。所有受访者都被询问了研究结果。

根据左心室几何形状，患者的社会人口学特征和临床特征见表1。32例(43.9±9.1岁)，99例(45%)，52.4±8.7岁，89例(40.5%)，53.1±9.8岁，左室几何形状正常，左室同心重塑，左室同心肥厚。未见左心室偏心肥厚病例。左室肥厚的患者明显比左室几何形状正常的患者年龄大，且更常有高血压病史，24小时平均收缩压更高，而心室几何形状正常的患者更常新诊断为高血压。LVH患者多为久坐、肥胖、高尿酸血症和胰岛素抵抗，且多为血脂异常和高动脉粥样硬化指数。

表1:根据左心室几何形状分析患者的社会人口学和临床特征。

T2D = 2型糖尿病;HTN =高血压;新诊断的高血压;AI =动脉粥样硬化指数;BMI =体重指数;收缩压;舒张压。

生物学和回声特征见表2。LVH患者的血糖、总胆固醇、LDL-C、甘油三酯、致动脉粥样硬化指数、HbA1c、尿酸血症、胰岛素血症、HOMAIR、二尖瓣E波减速时间、左心房面积和收缩压(sPAP)的平均值明显高于左心室几何结构正常的患者，而E/A比则较低。

表2根据患者左心室几何形状的生物学和超声特征。

变量表示为平均值±SD或n(%)。

总胆固醇;低密度脂蛋白;高密度脂蛋白;AI =动脉粥样硬化指数;糖化血红蛋白;血红蛋白;胰岛素抵抗的稳态模型评估;左室舒张末期;室间隔直径;PWT =后壁厚度; SWT = Sum of Wall Thickness; LVEF = Left Ventricular Ejection Fraction; LVM = Left Ventricular Mass; LVMIh = Left Ventricular Mass Indexed to height2.7; LVMIbsa = Left Ventricular Mass Indexed to body surface area; RWT = Relative Wall Thickness; E = Peak E-wave velocity; DT = Deceleration Time; LAA = Left Atrial Area; sPAP = systolic Pulmonary Arterial Pressure.

如表3所示，HOMAIR与LVED、IVS、PWT、SWT、LVMIh、LVMIbsa、RWT与E波减速的相关性分别为29.8%、41.6%、42.6%、44.1%、43.7%、44.5%、23.9%、24.9%。

表3:HOMAIR、胰岛素血症与左室测量和舒张功能参数的相关性。

左室舒张末期内径;室间隔;PWT =后壁厚度;SWT =壁厚之和;LVMIh =左心室质量与身高的关系为2.7;lvbsa =左心室质量与体表面积相关;RWT =相对壁厚;DT =减速时间。

多元线性回归(表4)显示胰岛素和HOMAIR解释了IVS增加的46.8% (R²= 0.468)、DT (R²= 0.309)。仅HOMAIR就解释了30.1%的LVED (R²= 0.301)。仅胰岛素可以解释46.3%的PWT (R²= 0.463)、RWT (R²= 0.294)。

表4:HOMAIR、胰岛素与左室超声参数间的多元线性回归分析。

左室舒张末期内径;室间隔;PWT =后壁厚度;RWT =相对壁厚;DT =减速时间

本研究的目的是评价胰岛素抵抗/高胰岛素血症与德弗罗公式成分和左室舒张功能参数的关系。

结果表明，胰岛素抵抗和高胰岛素血症对德弗罗公式的成分有不同的影响，取决于它们是协同作用还是单独作用。单独的胰岛素抵抗似乎只通过LVED的扩张增加LVM，而单独的高胰岛素血症可能通过后壁的营养效应增加LVM。只有它们的协同作用似乎对IVS有营养作用，但对舒张功能也有有害影响。

IR促进左室肥厚和舒张功能障碍的病理生理机制是多项实验研究的主题[22-24]。IR期间复杂的代谢级联的起点，达到左心室结构和功能异常的顶点，几乎完全依赖于脂肪酸作为燃料的代谢。事实上，在有足够的胰岛素敏感性的情况下，游离脂肪酸是产生不间断和高度内分泌心肌活动所需能量的主要燃料[22,25]。然而，心脏机制具有显著的代谢适应性，允许它在必要时求助于葡萄糖、丙酮酸和酮体等其他能量来源[22,26]。

相反，在IR状态下，这种代谢灵活性失去[27]。骨骼肌中糖原的合成和蛋白质的分解代谢受到损害，脂肪细胞中脂蛋白脂肪酶的活性受到抑制，导致游离脂肪酸和IL-6、TNFα和瘦素等炎症细胞因子的释放增加[28,29]。因此，心脏融入了一个富含脂肪酸和葡萄糖的环境中[30-33]。由于CD36[31]是一种强大的自由脂肪酸转运体，这刺激了游离脂肪酸进入心肌的吸收[33,34]，从而增加了细胞内脂肪酸的水平和PPAR-α的表达。心肌细胞中多余的脂质被转移到非氧化途径，导致神经酰胺、二酰甘油、长链酰基辅酶a和酰基肉碱[35]等有毒脂质种类的积累，导致线粒体功能的改变、细胞凋亡和心肌肥厚[36,37]。

胰岛素调节心脏的多种功能，包括心脏生长。高胰岛素血症的发生可能是左心室肥厚和舒张功能恶化过程中胰岛素抵抗的原因或结果[8,9,39-41]，这已被普遍接受，并可通过胰岛素的营养和原纤维化特性来解释[8,9,42,43]。

胰岛素抵抗对LVED的扩张作用可以用容量过载来解释。后者是胰岛素诱导钠潴留的结果[44-47]。

我们的结果表明，29.4%的RWT变异可以由胰岛素血症解释，提示同心重塑。我们还发现，IR和高胰岛素血症确实增加了作为I级舒张功能障碍指标的DT 31% (R2 = 0.309)[19,21]。这些发现与Cauwenberghs等人[48]的一项基于人群的前瞻性研究结果一致，表明基础胰岛素抵抗及其在随访期间的增加与同心LVH的发生呈正相关。同样，Velagaleti等人评估了红外对MRI测量的LVM的影响，也得出了红外导致同心性LVH[49]的结论。cawenberghs等研究的参与者在随访期间保持或出现胰岛素抵抗，其E/ E′(DD的一个参数)变化更糟[19,21]。这种舒张功能障碍可能是由IR和潜在的左心室肥厚和心肌纤维化引起的[21,50-54]。但这仍然是一个有争议的话题，因为高血压患者早在LVH[55]发生之前就已经存在一定程度的舒张功能障碍，而且降压治疗后LVH的回归并不一定会导致舒张功能[56]的正常化。尽管如此，一些研究表明左心室质量的正常化导致舒张功能[57]的正常化。

因此，IR/高胰岛素血症似乎增加了高血压患者的心血管风险，至少部分是通过促进同心性左室肥厚和舒张功能障碍。事实上，同心性左室肥厚是独立的心血管危险因素，与不良预后密切相关，舒张功能障碍是原发性高血压患者心血管结局的重要预测因子[12,58,59]。

我们的研究必须在其潜在优势和局限性的背景下进行解释。据我们所知，这是第一个探讨胰岛素抵抗/高胰岛素血症对德弗罗公式成分和非洲人舒张功能参数的集体或个人影响的研究。然而，超声心动图测量容易由于信号噪声、声学伪影和角度依赖性而产生误差，尽管在本研究中，超声心动图是由一位受过心脏成像研究生培训、经验丰富的心脏病专家完成的。此外，本研究的横断面设计有一定的局限性，这意味着不能牢固地建立因果关系。最后，院内和单中心设计排除了将结果外推到所有原发性高血压患者的可能性。

我们的研究表明，胰岛素抵抗似乎作用于左心室舒张末期直径，而高胰岛素血症影响后壁厚度。这两种情况确实作用于室间隔，并通过E波减速时间导致舒张功能障碍。因此，高血压患者的胰岛素敏感性应引起治疗高血压的医生的关注，以便采取适当的措施改善预后。一项基于前瞻性人群的串行成像研究对于更好地了解随着时间推移的亚临床LV恶化和确认胰岛素抵抗在原发性高血压中的作用仍然是必要的。

研究的设计和概念:KPB。

数据采集:KPB。

稿件稿:KPB。

监管:KVE, LMB, MJR。

统计分析:NNA。

所有作者阅读并批准了最终稿件。

我们感谢中心主任Rodolph Amhed博士(Médical de Kinshasa)允许我们在CMK进行这项研究。