中缝背核5-HT神经元:奖赏调节与药物成瘾的新靶点

有人提出将奖励分为两种，一种是情绪享受所带来的愉悦，另一种是激励个体获得奖励所产生的动机。根据奖励属性的分类，可分为自然奖励和药物奖励。自然奖励通常是指水、食物、性和社会交往，而药物奖励通常是由吗啡和可卡因等药物诱导的。奖励效应的机制仍然复杂而有争议。传统观点认为，边缘多巴胺系统是诱导奖励并导致成瘾行为的关键。以吗啡为例。吗啡与腹侧被盖区(VTA) γ-氨基丁酸(GABAergic)神经元表达的m-阿片受体(MORs)相互作用，缓解局部抑制音，导致VTA多巴胺能神经元[1]抑制减弱。这反过来会释放伏隔核(NAc)[2]中的多巴胺(DA)，这被认为是奖励[3]的奖励中心。

然而，长期使用吗啡会导致药物滥用和上瘾。吗啡成瘾的特征是在停止使用吗啡时产生消极的身体和情感感受，并导致心理功能上的毒瘾和行为上的毒瘾改变[4]。相反，在基因上敲除多巴胺转运蛋白并不会抑制自我给药和条件场所偏好(conditioning Place Preference, CPP)模型中的奖励特性[5,6]。此外，在多巴胺缺乏的小鼠[7]中仍观察到吗啡成瘾，说明吗啡成瘾的其他机制存在于多巴胺能系统之外。

5-羟色胺(5-HT)是大脑中一种重要的抑制性神经递质，由中缝背核(DRN) 5-HT神经元合成和分泌。DRN 5-HT神经元可以与几乎整个大脑核形成突触连接，投射到前脑和边缘区域，如内侧前额叶皮层(mPFC)、NAc、杏仁核、外侧habenula核和VTA，形成复杂的神经回路[8]。临床研究表明，氟西汀、环丙肽等5-羟色胺再摄取抑制药物可缓解抑郁症患者的快感缺乏，提示5-羟色胺与奖赏效应密切相关。基因缺失的多巴胺和5-羟色胺转运蛋白均抑制了可卡因CPP[9]，表明5-羟色胺可能与多巴胺一起参与了奖赏调节。近年来，有研究报道通过光基因激活小鼠DRN 5-HT神经元可诱导动机、强化和奖励等待行为[10-12]。我们的研究表明，光基因激活DRN中的5-HT神经元介导实时CPP，提示奖励效应是由激活5-HT神经元[13]引起的。我们小组的其他研究表明，长期使用氟西汀可以诱导显著的条件性地点偏好(未发表)。这些结果表明5-HT在奖励调节中起着更重要的作用。

然而，由于5-HT可以通过不同的神经投射显示奖惩，因此对DRN 5-HT神经元的奖惩调控存在一定的争议。这意味着DR 5-HT神经元可以编码奖励和厌恶[14]。

一般认为成瘾药物介导的中边缘多巴胺能系统功能障碍是成瘾的原因。在神经解剖学中，DRN 5-HT神经元与中边缘多巴胺能系统相互作用，调节成瘾药物如吗啡[15]的奖赏效应。最近的一项研究报道，位于VTA项目的头区gaba能神经元对DRN 5-HT神经元的抑制通路在吗啡成瘾中发挥了重要作用，光基因激活了该抑制通路，阻断了吗啡奖励效应，挽救了精神依赖[15]。通过激活投射到DRN的GABA能抑制通路，抑制性神经递质GABA在DRN局部释放，进而抑制5-HT神经元的活性。我们的研究还发现吗啡可以提高DRN 5-HT神经元的放电速率在活的有机体内通过光遗传学阻断吗啡诱导的CPP[13]，抑制吗啡给药后的5-HT神经元。

5-HT受体与奖赏调节和药物成瘾密切相关。5-HT受体根据功能、结构和信号转导特点可分为7个家族，包括5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。除5-HT3受体与阳离子通道型受体结合外，其余受体均为G蛋白结合受体[16]。许多研究报道5-HT2受体家族可能是药物成瘾的关键因素。选择性5-HT2C受体激动剂Ro60-0175在低剂量下不影响甲基苯丙胺诱导的冲动行为。然而，较高剂量的Ro60-0175和5-HT2A的选择性拮抗剂M100907可降低甲基苯丙胺和可卡因[17]的冲动行为。在mPFC中注射5-HT2A受体拮抗剂M100907可减弱线索诱导的可卡因寻求行为，但相同剂量的M100907不影响可卡因自我给药。这些结果进一步证实了mPFC的5-HT2A受体在线索诱导的可卡因寻求行为[18]中的作用。系统注射5-HT2C受体激动剂RO60-0175可降低可卡因[19]的自我给药能力。mPFC以剂量依赖的方式给予5-HT2C受体激动剂MK212以减少条件线索诱导的可卡因点燃和药物寻求行为，选择性5-HT2C受体拮抗剂SB242084[20]逆转了这一作用。 Activation of 5-HT2C receptor in VTA leads to a decrease in dopamine level in NAc. Therefore, 5-HT2A /2C receptor may play its role in reducing drug igniting and cue-induced drug seeking behavior. In summery DRN 5-HT neurons will be a new target for the treatment of drug addiction.

DRN 5-HT神经元被认为对奖励和药物成瘾敏感，我们的小组提供了吗啡调节DRN 5-HT神经元诱导奖励效应，DRN 5-HT系统参与慢性吗啡诱导的CPP[13]。然而，需要进一步的研究来确定DRN 5-HT系统在导致成瘾和脱瘾症状的其他成瘾药物效应中的确切作用。其机制包括分子机制、受体机制、突触机制、神经元机制甚至神经回路机制有待进一步研究，为药物成瘾的临床治疗提供更多的方向。

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