自闭症谱系障碍儿童的认知和心理发育依赖于甲状腺功能障碍和皮质醇失衡

• •识别和系统化下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的病理变化
• •在自闭症谱系障碍(ASD)儿童中建立这些变化与精神障碍和认知发展之间的因果关系

研究目标

• •研究ASD儿童认知发展障碍、人际互动和沟通与甲状腺功能减退和/或皮质醇失衡之间的关系
• •描述ASD儿童HPA轴的任何病理改变
• •建议稳定皮质醇水平和恢复/支持甲状腺功能的治疗策略

研究材料

关于HPA失衡对儿童行为、心理健康和认知功能的影响的研究是在Miraculum(格鲁吉亚第比利斯;www.facebook.com/autism.ge)，为期16个月，作为泛自闭症障碍儿童消极行为与各种病理条件之间关系的一般性研究的一部分。在此期间，86名年龄在3至16岁的ASD患者参与了研究。诊断:儿童自闭症(F.84)和非典型自闭症(F.84.1)。

对于这篇文章，考虑的样本仅限于确诊的HPA失衡的患者。这是整个样本或32个孩子的37%。本组诊断甲状腺功能减退8例。有17人发现皮质醇水平不平衡，其中9人皮质醇水平低，8人皮质醇水平高。7名儿童甲状腺功能减退合并皮质醇失调。

研究方法

• •研究儿童患病史
• •身体发展评估
• •由以下专家检查:神经科医生，内分泌科医生，临床心理学家，儿科医生
• •实验室诊断:测量TSH、T3、T4、皮质醇水平(唾液每日水平，ELICA法，早/晚)(Mrcheveli实验室;第比利斯,格鲁吉亚)
• •评估儿童在其发展水平上的基本技能。采用Sparrow等人(1985)的《Vineland适应行为量表:课堂版》作为评估工具

结论

• •建立了稳定的关系(包括统计上高度的正或负相关):
• •ASD儿童的甲状腺功能障碍和认知发展障碍
• •皮质醇失衡和心理健康、沟通和社交障碍
• •激素紊乱的纠正(与其他主要身体系统紊乱的纠正)导致消极行为的减少或消除，并改善精神状态和认知发展。
• •鉴于上述;临床医生、儿科医生、家长和矫正专家都应该注意可能的激素失衡，因为它是导致消极行为和智力和认知发展迟缓的原因。

与儿童身体的其他基本系统(胃肠道、免疫系统、神经系统、遗传疾病、基因多态性)不同，ASD儿童的HPA障碍一直是相对较少的独立研究对象。值得注意的是，近年来只在以下方面进行了一些工作:

• •甲状腺功能障碍和儿童发育迟缓[2-4]
• •患有ASD儿童的母亲的甲状腺功能，诊断为甲状腺功能减退的妇女所生的孩子通常在14个月大时表现出智力受损和认知发展迟缓的自闭症迹象[5,6]
• •与正常儿童[7]相比，ASD儿童的类固醇激素水平不平衡，特别是皮质醇
• 与正常儿童相比，ASD儿童的睾酮和催产素水平不平衡
• •对神经正常儿童和ASD儿童的皮质醇、褪黑激素和催产素水平进行比较研究，证实了ASD[9]儿童中这些激素水平经常不平衡。

由于医学对ASD儿童HPA轴的问题缺乏重视，导致在临床实践中忽视了其破坏作用。例如，在过去的十年中，出现了许多研究和出版物，召开了数百次会议，证明了肠道微生物群落与儿童大脑之间存在密切关系。因为这个;近年来，临床医生、心理学家和家长开始重视ASD儿童胃肠道的病理改变的诊断和纠正。这种做法正逐渐成为一种不可逆转的趋势。

然而，ASD儿童的情况在内分泌学领域是完全不同的。有证据的出版物很少，临床医生也很少检查自闭症儿童的激素水平。此外，他们并不认为，也不试图将激素水平的变化与自闭症儿童的认知发展和精神状态联系起来。

这篇文章，描述了发生的研究，旨在有助于改变这种情况。它的任务是向临床从业者、儿科医生、家长和矫正专家展示，在某些情况下，负面行为和心理和认知发育迟缓可能与激素失衡有关。在这些情况下，激素紊乱的纠正(与其他基本身体系统紊乱的纠正)导致消极行为的减少或消除，并改善精神状态和认知发展。如果在成功纠正了肠道微生物群后，儿童的行为和认知能力没有改善，就不应立即使用精神药物。有必要首先检查HPA轴是否工作正常，如有必要，进行后续更正。

这项研究研究了皮质醇水平高或低时甲状腺功能下降对儿童认知状态、社交、沟通、运动技能和家务技能水平的影响。

本研究采用Vineland适应行为量表(VABS)评估儿童的行为和状况。之所以选择这种评分测试，是因为患者样本主要由患有严重自闭症的儿童组成，他们无法对详细的测试和评估做出反应。Vineland量表的结果是基于与孩子周围环境的人和父母的对话，当孩子不说话时，提供了最可靠的信息。直接环境包括教师、教育工作者(导师)和与孩子一起生活的亲戚。如果一个儿童不能提供所需的信息，就不能参加诊断研究。

本研究基于数据解释评分系统。每一项可用技能，孩子得1分;在没有技能的情况下，0分。为了本研究的目的，VABS的课堂版被分为3个独立的块(图1)。

图1:VABS的三个区块的内容。

我们建立了以下ASD儿童的甲状腺功能障碍和皮质醇失衡与精神、行为和认知障碍之间的因果关系(图2)。

图2:ASD儿童激素紊乱的外部症状(基于miracle Center的一项研究结果)。

缺乏皮质醇失衡的甲状腺功能减退症会导致功能障碍，主要是在认知发展和运动技能的习得方面。研究数据的统计处理证实了这一点(图1)。负相关意味着，随着TSH水平的升高;即，儿童甲状腺激素缺乏程度高;沟通、社交和认知功能恶化，精细和大动作技能受损。需要注意的是，甲状腺功能减退对精细和大肌肉运动技能的影响最大，这可能是由于甲状腺功能减退导致张力和代谢的普遍下降(图3)。

图1:高TSH水平对适应行为量表三个技能块的影响。

图3:TSH、高/低皮质醇与(1)沟通和教育技能、(2)运动技能、(3)社交和日常技能之间存在统计学相关性。

皮质醇水平高导致高度焦虑;重复的、持续的、强迫性的想法(强迫症)增加;重复刻板的动作和动作。对于这类障碍，可以说，高皮质醇会使这类儿童患上边缘性强迫症(OCD)。

数据的统计处理(图2)显示，高水平的皮质醇影响社交和交流水平(图3)。这很可能是由于高水平的皮质醇[10]记录了高水平的焦虑和情绪不稳定。

图2:高皮质醇水平对适应行为量表三个技能块的影响。

低皮质醇水平也会导致消极行为的表现，同时，也会导致抑郁、高度焦虑和低血压(动脉性低血压)的发展。当儿童的皮质醇水平较低时，在认知领域、沟通、社交和日常技能方面都记录了显著的损伤(图3)。这是由于当皮质醇水平较低时(低血压、抑郁或高度焦虑)，所有系统都发生了显著的生理变化。对皮质醇水平较低的数据进行统计处理显示，所有三个模块的相关性最高(图3)。

甲状腺功能减退和皮质醇失衡的结合导致了行为和认知发展方面最严重的全身性障碍。在这种情况下，由于有许多多向指标，无法进行统计处理。然而，临床观察足以证明这一结论。

图3:低皮质醇水平对适应行为量表三个技能块的影响。

统计数据处理采用非参数处理方法，即斯皮尔曼秩相关系数。为了评估变量之间的相关性强度，我们使用查多克量表(Chaddock scale)来解释系数的值。在研究过程中，确定了以下直接相关性并进行了统计评估:

• TSH(甲状腺激素缺乏)水平与第1块(沟通和认知发展)、第2块(运动技能)和第3块(社交和日常技能)的技能水平呈负相关;
• •区块1、2、3的低皮质醇水平与技能水平呈正相关;
• •在第1、2、3块中，高皮质醇水平与技能水平呈负相关。

TSH与的Spearman相关系数:

• •Block1 - 0.5923(强负相关)，
• •Block 2 - 0.7419(非常强的负相关性)，
• •Block3 - 0.5725(强负相关性)。

高皮质醇与以下因素的Spearman相关系数:

• •Block1 - 0.6340(强负相关)，
• •Block2 - 0.6069(强负相关)，
• •区块3 - 0.8875(非常强烈的负面)。

低皮质醇与以下因素的Spearman相关系数:

• •Block 1 - 0.9941(非常强的正相关)，
• •Block 2 - 0.9879(非常强的正相关)，
• •Block 3 - 0.9468(非常强的正相关)。

甲状腺功能减退

这组儿童接受l -甲状腺激素替代治疗，并添加辅助因子硒、铬和碘。需要强调的是，甲状腺激素水平的稳定始于胃肠道的稳定[10-12]。后者是成功矫正激素紊乱的必要条件。

在诊断患者时，注意到血液中铁的低水平。8例患者中有7例;铁和铁蛋白总水平明显低于正常水平。低铁水平用Ferropol处理。在实验室控制下，矫正时间为1至1.5个月。应该注意的是，纠正铁水平从稳定胃肠道开始。

铁水平稳定后，TSH水平也下降，这意味着甲状腺功能改善。因此，可以减少l -甲状腺素的剂量。重要的是，在纠正甲状腺功能时，要考虑体内铁水平低和甲状腺功能下降之间的关系。

8例甲减患儿均为潜伏性(亚临床)甲减。在TSH水平高(5及以上)的背景下，T4保持相对正常。在诊断和治疗这类患者时，临床医生必须考虑到这一点。即使有潜在的甲状腺功能减退，必须强调的是，自闭症儿童的主要与认知发展和运动技能相关的障碍开始被注意到。

激素替代疗法进行了几个月，并持续监测激素血液水平。大约两个月后，家长和专业人士开始看到孩子的认知发展有了明显的改善:学习新技能和技能的泛化速度加快，活动增加，兴趣范围更广，发展出更有表现力的语言和对口头语言的理解。

高皮质醇水平与肥胖、注意力不集中和焦虑增加有关。用以下方法纠正高皮质醇水平:

• •旧石器时代营养方案——旨在稳定下丘脑-垂体轴等
• •Pro / pre / symbiotics—基于微生物组研究的结果
• •膳食补充剂——特别是硫酸镁、褪黑素(作为皮质醇拮抗剂)、Omega-3、B族维生素和辅酶q10
• •焦虑-抑郁情绪背景——如果记录在儿童身上，圣约翰草茶被用作抗抑郁药
• •持续治疗至少3个月。在所有病例中，父母在治疗开始约1.5个月后都注意到积极的动态，包括体重减轻、注意力增加和焦虑减少。

低皮质醇水平与严重的肌肉张力障碍，肌少症，攻击性发作和睡眠障碍相关。较低的皮质醇水平更难纠正。修正至少持续了3个月，包括:

• •抗炎营养方案
• •B族维生素，特别是B5和脂质体维生素C
• •产生;包括甘草、圣约翰草和刺绿球藻(西伯利亚人参)

大约在治疗开始3-4个月后，父母注意到行为上的改善:重复行为和强迫行为减少，精神状态改善。然而，在肌张力障碍和肌少症方面，没有变化或改善是不显著的。

就身体状况和动态变化而言，这些是最困难的患者，观察到所有组的损伤，包括认知发展、精神状态、沟通、社交和运动技能。在这个队列中，治疗还侧重于稳定胃肠道平衡、纠正皮质醇水平、激素替代疗法和饮食疗法。治疗持续了几个月。还应注意的是，在治疗过程中，情绪背景和精神状态首先是稳定的。然后，大约2个月后，认知和运动功能开始逐渐改善。

由于这项研究的结果，强烈建议患有ASD的儿童检查激素紊乱。此外，由于指标通常处于正常边界，这种可能性应该保持开放，即使它们没有引起内分泌学家的警觉。

不幸的是，许多临床医生不注意亚临床形式的甲状腺功能减退或皮质醇失衡的边缘指标。然而，对于患有自闭症的儿童必须例外。对他们中的许多人来说，在标准的边界上，可能不仅仅有一个而是几个主要的身体系统的指标。单独来说，处于边缘状态可能并不危险，但是，当几个系统相互作用时，儿童身体病理变化的缓慢过程可能导致灾难性的后果。越早注意到这些问题，对现有或新出现的违反行为的纠正就越有效。

很难高估激素系统在启动这一病理过程中所起的作用。任何与荷尔蒙紊乱有关的东西都会造成不可挽回的伤害，不仅对大脑，而且对整个身体。荷尔蒙系统，作为一个维持体内平衡的系统，平衡了孩子整个身体的稳定功能。

自然，我们不能仅仅局限于说明儿童的精神和认知发展依赖于甲状腺功能减退、皮质醇失衡和其他激素紊乱。进一步研究激素紊乱引发发育障碍的病理生理机制，还需要新的系统研究。在未来，这将有可能创造和提高靶向药物治疗和疾病及时诊断的有效性，以避免大脑皮层的损伤和/或发育延迟。

所考虑的激素紊乱对儿童的发展有以下影响:

• •缺乏皮质醇失衡的甲状腺功能减退症导致认知发展和运动技能的延迟。
• 皮质醇失衡不会显著减缓认知发展，但会导致沟通和社交障碍等负面行为。
• 皮质醇水平高导致高度焦虑;重复的、持续的、强迫性的想法(强迫症)增加;刻板动作的重复;注意力不集中，人际交往和沟通障碍。
• •低皮质醇水平导致消极行为，但也有助于抑郁、高度焦虑和动脉性低血压的发展[1]。
• •甲状腺功能减退和皮质醇失衡的结合导致了最严重的全身性损伤，包括行为和认知发展。

纠正甲状腺功能障碍和/或皮质醇不平衡导致改善行为和促进儿童的精神和认知发展。肠道微生物群落正常化是激素紊乱成功矫正的必要条件。必须指出的是，胃肠道的矫正是不稳定的，并充满了复发的可能性，如果没有后续的激素背景矫正。当孩子身体的其他基本系统受到侵犯时，这也同样适用。

在诊断ASD儿童的激素问题时，亚临床形式的甲状腺功能减退和皮质醇失衡不可忽视。此外，必须注意血液中的铁含量可能过低。

心理学家、精神科医生和其他与被确诊患有自闭症和其他相关诊断的儿童打交道的专业人士应该记住，作为自闭症诊断基础的消极行为和其他发育障碍可能有医学根源，包括激素因素。在检查儿童的激素状态之前，不建议对儿童的消极行为使用精神药物。

所有患者监护人均签署了参与本研究的协议。