骨关节炎软骨细胞和滑膜成纤维细胞信号转导缺陷应成为药物干预的靶点

尽管人们已经知道促炎细胞因子是骨关节炎(OA)滑膜关节炎症的重要驱动因素，但针对由这些细胞因子激活的信号转导途径的药物[如Anakinra, Tocilizumab, Tofacitinib, Adalibumab]，包括白细胞介素-1β (IL-1β)， IL-6和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，通常用于类风湿性关节炎(RA)[1]的药物治疗，而不是OA。这是为什么呢?通过阅读PubMed数据库中的相关医学文献，可以得出几种可能的解释。例如，众所周知，遗传和机械应激因素是骨性关节炎病理发展和进展的组成部分，但骨性关节炎软骨破坏所固有的炎症类型最初被归类为“非经典”。”[1]。但事实是这样吗?我认为不是。

事实上，大多数基础和临床证据表明滑膜炎是推动OA发展到滑膜关节衰竭[2]的一个不可或缺的方面。例如，在确诊为OA患者的滑膜组织中可以发现活化的t细胞，这一显著发现是有说服力的证据，证明免疫细胞介导的炎症是OA进展的促进因素[2]。此外，一氧化氮、前列腺素E等分子₂炎症神经肽可影响OA的进展是炎症发作驱动OA滑膜关节到关节衰竭[1]的证据。

产生促凋亡分子[3]基质金属蛋白酶(MMPs)和ADAM/ADAMTS家族[4,5]以及促炎症细胞因子[如IL-1β， IL-6, TNF-α)[1]水平升高的细胞信号通路是怎样的?所有这些细胞因子介导的活动都与OA[1]的进展相关。因此，信号通路，主要是应激激活蛋白激酶/丝裂原激活蛋白激酶(SAPK/MAPK)， Janus激酶/信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)，在进展性OA状态下似乎发生了改变(即解除调控)，其他治疗适应症(如RA)的相关药物已经开发出来，并获得了美国fda的批准。为什么这些药物中的一些(或全部)没有在OA临床试验中进行严格的测试，以确定它们的疗效?

有一个特别的问题确实令人厌烦。大多数(如果不是所有)疾病修饰性OA药物(DMODs)的开发策略都集中在疼痛途径和关节软骨的其他生物或表型稳定成分，如直接抑制磺化蛋白聚糖降解酶、聚合聚糖酶、其他酶如组织蛋白酶K或软骨生理合成代谢成分，包括成纤维细胞生长因子-18 (FGF18)。因此，DMOD的发展似乎主要集中在使用各种治疗方法，以减缓OA过程中软骨的溶解。然而，最近，各种干细胞疗法和/或其他基于细胞的疗法，如关节内给药富含血小板的血浆和骨髓抽吸可能实现，但迄今为止，相对未经证实的治疗OA[6]的疗法。

2019年，我指出，一种重酸锶(SrR)[1]的配方已被用于治疗膝骨性关节炎，并被证明可以通过延迟关节间隙狭窄来减缓软骨的损失。事实上，Apostu等人[7]对OA全身药物的综述表明SrR和其他药物，包括水解胶原蛋白和透明质酸，在OA临床试验中产生了积极的结果。

在分子水平上，最近的临床前研究表明SrR通过Wnt/β-catenin通路[8]帮助软骨“愈合”，这表明至少一些研究团队已经认识到信号转导通过干预支持关节软骨细胞健康的代谢途径在促进软骨再生方面的作用。众所周知，调节Wnt/β-catenin通路对软骨和骨骼长骨发育的重要性。然而，最近的进展也追踪到Wnt/β-catenin活性在t细胞中的作用[9,10]。值得注意的是，Taniguchi等人[11]表明，高迁移率组盒(HMGB)成员HMGB2通过调节runt相关转录因子2的表达和Wnt/β-catenin信号通路来调节软骨细胞肥大。此外，这些研究结果表明，关节软骨浅表区HMGB2和β-catenin相互作用的缺失可能是基因改变的原因，包括调节细胞死亡和启动oa样发病机制的基因表达事件。因此，当未来的研究聚焦于HMGB2/Wnt相互作用失败如何导致关节软骨表面纤颤时，进一步了解HMGB2/Wnt相互作用的控制可能是一个重要的考虑因素，而关节软骨表面纤颤通常是OA早期到中期的标志性事件。