个性化精神病学导论

“如果人类的大脑简单到我们都能理解它，我们就会简单到我们无法理解。——爱默生·普

基因型导致一种特定药物反应表型的最早的例子之一，就是我们今天所说的“个性化药物”，出现在20世纪90年代初，当时的研究开始表明，携带载脂蛋白E基因e4等位基因的阿尔茨海默氏症患者对类胆碱类药物(如酸豆碱)的治疗反应积极的可能性较低。这为个体药物基因组学领域奠定了基础。这一领域的前景在于提高治疗效果和预防药物不良反应。1999年，《英国医学杂志》报告说，每年有44000至98000名病人死于医疗事故，药物不良反应是发病和死亡的主要原因。来自这个专家小组和其他报告，如美国医学研究所的人孰能无过报告于当年晚些时候发布，预防药物不良反应的重要性成为公众意识的前沿。是否可以采用个体化的药物治疗方法来防止这些错误的一部分?对个性化医疗的需求似乎很明显，但将知识从实验室转化到临床仍然是一个障碍。

本文概述了精神病学领域的个性化医疗的现状。以氯氮平的历史为例(氯氮平是一种通过其对特定个体和患者群体的价值而得到救赎的药物的早期例子)开始，我们继续描述个性化护理必须面对的历史挑战，包括后勤和科学方面的，然后继续讨论个性化精神病学最近成功的几个主要例子，最后以对该领域未来的一些思考作为结束。

氯氮平是在20世纪60年代由CIBA(现在的诺华公司)推出的，由于一些致命的药物引起的粒细胞缺乏症的病例，氯氮平退出了市场。它在20世纪80年代被重新引入，用于治疗难治性精神分裂症患者，它在这一患者群体中被更多地使用，因为监测粒细胞缺乏症和其他副作用的出现相对容易。氯氮平的重新引入开启了非典型神经抑制剂的革命。氯氮平诱导的粒细胞缺乏症曾是所有药物中最不为人知的不良反应之一，但近十年的研究发现，人类白细胞抗原与氯氮平诱导的粒细胞缺乏症风险存在相关性，且具有潜在的临床相关性[1]。氯氮平被认为是治疗难治性精神分裂症患者中最有效的非典型抗精神病药物，并已证明可将精神分裂症患者自杀行为的总体风险降低三倍[2]。临床困难在于，必须权衡这种好处与氯氮平诱导的粒细胞缺乏症的风险，大约1%的患者[3]会发生这种情况。

这种副作用的机制仍然未知，是一个相当有争议的问题。免疫、遗传、毒性或其他复杂的多步骤过程已被提出用于这种危及生命的副作用[4]。研究结果表明氯氮平诱导的粒细胞缺乏症是一种特殊的药物反应[5]，芬兰人的这种药物不良反应发生率比其他民族的高21倍[6]，一个病例报告显示氯氮平诱导的粒细胞缺乏症在同卵精神分裂症双胞胎[7]中表现一致，这为遗传假说提供了支持。

然而，由于复制的困难，这一简单的图景变得复杂起来。20世纪90年代初，Jeffrey Lieberman和Edmund Yunis对与氯氮平诱导的粒细胞减少症相关的特定HLA抗原[8]进行了一项重要研究，在该领域引起了极大的兴奋，但他们的数据未能在一项重要的后续研究[9]中重复。Michael delttling的第三项研究也未能复制Lieberman和Yunis的原始结果，并提出了一组不同的HLA抗原作为氯氮平诱导的粒细胞缺乏症风险[10]的标记物。一个合理的结论是，尽管遗传背景可能在诱导药物反应(如氯氮平诱导的粒细胞缺乏症)中起着至关重要的作用，但我们还远远不能了解患者的基因型风险。对于这种严重的副作用，药物不良反应的复杂性质意味着许多基因之间的相互作用可能起作用。

在发明技术的统计学家、数学家和计算机科学家与使用技术的生物学家和临床医生之间存在着脱节。例如，已有许多描述微阵列数据的模型，但其中大多数没有在实践中使用。生物学家和临床医生不愿意使用他们自己都不了解的方法，这是可以理解的。因此，在复杂性和可接受性之间存在权衡。目前正在寻求的主要突破是找到一组可以根据患者特定的基因组特征和疾病亚型量身定制的治疗方法。个性化精神病学提供了脱离还原论的希望，提供更好的治疗效果，减少毒性药物反应和相互作用的危险。

个性化精神病学未来面临的挑战是克服基因研究本身的局限性:复制失败、基因分型的成本、美国和欧洲对高加索人群的研究的普遍性，以及保护患者的个人信息。还有一个更深层次的问题是当前遗传模型的有效性。统计学家乔治·博克斯(George Box)曾说过:“所有的模型都是错误的，但有些是有用的。”我们对不同基因之间的相互作用发现得越多，我们就越能在简单的线性模型中发现弱点。在非线性系统中，使一个刺激(输入)加倍并不一定使响应加倍，甚至可能引起质的不同的响应。一个模型只代表现实中与所考虑的问题相关的具体方面，一个模型的详细程度并不能决定它是对是错，而只是决定该模型是否适合于要解决的问题。对系统输出的测量通常不足以在可选模型之间进行选择，因为不同的系统结构仍然可能产生相似的系统行为。

2004年的一项研究发现，主要组织相容性复合体HLA-B*1502是中国汉族卡马西平诱导的Steven - Johnson综合征的强预测因子[11]。HLA-b*1502阳性患者发生卡马西平诱发Steven - Johnson综合征的优势比为2504，阳性预测值为93.6%。作为对这项研究的回应，FDA在2007年对卡马西平发布了一个黑箱警告，并建议亚裔患者在接受卡马西平治疗前进行基因分型，预计未来会出现类似的关联。

病理生理学随着药理学的发展而发展:2013年的一项研究“为重度抑郁症的神经影像学治疗选择生物标志物”发现，脑岛的相对低代谢预示着药物治疗的不良反应和认知行为治疗的强烈反应，而脑岛的高代谢则与相反的[12]相关。这预示着有希望找到一种神经成像“治疗特异性生物标志物”，预测不同治疗方法的不同结果。这项最新研究的结果尚未在前瞻性实验中得到证实。

在精神分裂症患者中，海马体的特征是高代谢和体积缩小，但这些异常是否有机械联系，或这种联系的病理生理学可能是什么，目前尚不清楚。2013年的另一项研究解决了这个问题，使用MRI工具可以绘制患者和小鼠模型[13]的海马代谢和结构。在高危患者中，研究人员发现高代谢开始于CA1，并在精神病发作后扩散到下丘脑。基线CA1高代谢预示海马萎缩，发生在精神病进展过程中。当急性暴露于氯胺酮产生类似的区域高代谢模式时，反复暴露使海马体转移到高代谢的基础状态，同时伴有表达parvalbumin的中间神经元的萎缩和病理。使用谷氨酸还原药物LY379268的平行体内实验和细胞外谷氨酸的直接测量表明谷氨酸会导致两种神经成像异常。这些发现表明，海马高代谢导致精神病性疾病的萎缩，并提示谷氨酸是致病的驱动因素。

2013年以色列的一项关于谷氨酰胺神经传递的研究假设，自身免疫对谷氨酰胺受体和受体亚型(NMDA、AMPA、代谢亚型等)的影响可以合并成一种生化定义的临床综合征，目前根据临床表现[14]对其进行了模糊定义。例如，现在被描述为精神分裂症、分裂情感性障碍或双相情感障碍1型的特定精神和情绪功能障碍可以被认为是抗nmda受体脑炎[14]的不同表现。以自身免疫诱导的谷氨酸受体功能障碍而非现象学为特征的疾病状态可能更适合个体化药物治疗。实验室检查可以使治疗不仅针对病理亚型，而且针对疾病的阶段和进展，即使在仅有的症状轻微的患者中也能及早识别和预防性护理。

更好地理解精神疾病状态的病理基础，不仅可以实现新的治疗目标和合理的药物设计，而且，更简单地说，可以改进对沿连续体存在的精神疾病的评估。整个精神病学的临床挑战是区分正常的人类不愉快经历和病理状态。例如，考虑人类注意力和注意力的正常限度与多动症的临床综合征之间的差异。最近的研究从对双胞胎的定量遗传分析中发现证据，ADHD不是一种明显的神经功能障碍，而是一种连续性状的极端端点，dsm定义的ADHD和阈下注意缺陷有很强的遗传联系[15]。对于不同程度的症状，病因是否相同，或者是否有复杂的重叠因素在起作用，还有待观察。

个性化精神病学的最终目标将包括在日常临床实践中使用特定的生物标志物和公认的治疗算法进行常规的全基因组筛查。在通往这一目标的道路上，个性化精神病学有望治疗早期甚至前驱症状疾病，并允许更多的药物组合，减少相互作用和不良副作用的风险。实现这些目标的挑战是很多的:诊断的不确定性和共病搅乱了研究的水，作用机制和精神病理生理学仍然难以捉摸，精神病学的药物通道在最近几十年已经放缓，大多数药物治疗是在20世纪50年代和60年代偶然发现的，自那以后在新颖性和有效性方面几乎没有进展。近几十年来药理学的进展主要关注耐受性。复制和效应大小的问题在文献中比比皆是。

脑资源公司的执行主席Evian Gordon博士曾经指出:“在精神病学中，大多数单独使用分子测量的个性化医学研究都失败了。虽然令人失望，但这并不令人惊讶，因为人类25000个基因中有80%对大脑有影响。”Gordon博士还描述了个性化精神病学实现其承诺所需的其他几个因素:对精神障碍特定构造的神经生物学验证，这是神经发展研究的一个重点，强调精神病学不稳定显现的发病年龄和高峰时期，这是精神障碍的一个维度背景，潜在的神经生物学从正常持续到紊乱;年龄和纵向临床结果规范的大型数据库，具有明确的终点，可以确认或否定生物标志物治疗预测，以及将精神病理的基本机制与预测谁最有可能对哪种干预反应最好的靶向生物标志物联系起来的翻译方法。

一种新的研究方法，研究领域标准，或称RDoC，有望解决这些挑战[16]。RDoC是一个由五个组织领域组成的框架，跨越了传统的障碍分类。研究领域标准(RDoc)包括:消极效价系统(威胁和焦虑)、积极效价系统(奖励和习惯)、认知系统(注意力、感知、工作记忆)、社会过程系统(面部表情识别、心理理论)和觉醒/调节系统(状态和特征动力学)。通过RDoC, NIMH试图阐明这五个领域的基础生物机制(从基因到电路和行为)。

毫无疑问，像抗精神病药物这样的药物最初是偶然发现的，在治疗精神病等疾病方面产生了重大进展。不幸的是，多年来的研究集中在新的精神药物的生产上，并没有在回答精神疾病病因的问题上取得很大突破。例如，就目前治疗精神分裂症的方法而言，由于抗精神病药物与各种形式的心理社会治疗相结合，在疾病的急性阶段取得了令人满意的临床结果。然而，复发率可达80%。

如今，DSM诊断仍然基于体征和症状，而不是生物标志物或高级神经认知测试，以确定疾病的先兆体征，从而专注于预防治疗[17]。最后，我将引用Thomas Insel博士2010年11月发表在《自然》杂志上的文章《反思精神分裂症》中的一段话:“我们需要一种个性化的、先发制人的方法，基于对个体风险的理解和检测，并通过安全有效的干预措施加以促进。”