活的和灭活的痤疮角质菌:特性、功能和致病性

Cutibacterium曼秀雷敦(C.acnes)是革兰氏阳性的亲脂性成员的人类皮肤菌群进入脂质充满皮脂腺，几乎定植于漏斗下间隙。

最近，在上皮或粘膜衬里的其他器官和组织部位也发现了它，如口腔、胃、肺、尿路和前列腺[1-4]。

因此，现在有争议的是，它是健康人类皮肤的居民，还是利用暂时的皮肤破坏或宿主免疫监视的失败，它可以自发地腐坏多个器官。

事实上，C.parvum可为下列疾病的兼性病原体:

进行性黄斑低黑色素病(PMH)，皮肤光滑低色素区富含皮脂腺;常影响下背部皮肤，涉及的菌株属于III型(SLST型L)c·曼秀雷敦(重命名曼秀雷敦无性系种群。Elongatum)(5、6)。

有严重溃疡性粉刺和传播性感染症状的暴发性痤疮可识别，但在约60%的患者中，SLST A型(系统型IA1)的证据很少。

假体感染:越来越多的研究报告增加检测C.acnes在过去几年的假体植入[8-10]。

对待培养的假体周围肉芽组织进行超声检查，可能可以在适当的培养技术的帮助下鉴定细菌(例如培养时间通常延长到14天甚至21天)[11,12]。此外，诊断质谱“基质辅助激光解吸电离飞行时间”(MALDI-TOF)和聚合酶链反应(PCR)技术也有助于简化低侵袭性菌株的鉴定。

至于假体关节感染，10%的人发现C.parvum进入环境，特别是在肩膀(31-70%的关节感染)，毗邻腋窝区丰富的皮脂腺，男性更容易接触C.acnes由于毛皮脂腺单元的不同解剖分布[13,14]。脊柱内固定手术也带来了更多的风险C.acnes污染[15]。症状可以很弱(轻微疼痛，无发热)，主要是局部持续2年或更长时间;假体的活动能力和影像学征象(溶骨阴影)都很晚。假心脏瓣膜和心脏环，或植入式心脏起搏器都可能引起C.acnes-相关感染性心内膜炎(IE)，有感染性症状，培养诊断不方便。

在乳房假体C.acnes定植和生物膜与包膜挛缩[16]有关。

Lee等人[17]证实了这一点C.acnes是慢性感染病例中最常见的微生物。

在伴有低热和不经意的临床症状的植入脑脊液引流管(CSF)至腹膜相关感染的15%中[18,19]，脑脊液PCR(一种很好的，甚至过于敏感的检测工具)证明了这一点C.parvum殖民[20]。

一般来说，只有高重复滴度的阳性C.acnes在一定数量的感染部位样本中的CFU表明它的致病作用，而单个阳性培养应谨慎对待。

通常提示有原生或获得性脊柱感染、脊柱手术和脊柱椎间盘退变(特别是以终板开裂和水肿为特征的莫迪克1型椎间盘萎缩)C.acnes作为一种假定的原因，这种感染成功地用抗生素治疗[21]。

c·曼秀雷敦已在前列腺炎和前列腺癌中发现[22]。瑞典的一项研究报告称c·曼秀雷敦在60%的前列腺癌患者(n=100)和26%的无癌对照组(n=50)中培养[4]。系统型II (SLST K型)为优势型c·曼秀雷敦从前列腺组织中提取的菌株中，26%的菌株携带额外的染色体元素[23]。它们是来自泌尿生殖道的污染/残留，还是肿瘤组织(缺氧区)的定植者，这是有争议的。相比之下，法国的一项研究只发现了很少的情况C.acnes他们队列中的阳性样本(n=36)[24]。

结节病是一种全身背景的非坏死性肉芽肿，主要位于肺部，但也在皮肤、淋巴结、眼睛和身体的其他部位。结节病最常见的感染源主要是结核分枝杆菌而且C.acnes(25、26)。

C.acnes实验性复制的小鼠结节病[27,28]，假设C.acnes侵入破坏的皮肤屏障可像特洛伊木马一样在细胞内定植巨噬细胞;不溶性免疫复合物随后产生，由于可能的遗传个体Th1细胞过敏c·曼秀雷敦[26]。

最近的几项研究已经确认C.acnes没有特定的C.acnes通过PCR、免疫组化/免疫荧光染色分析人结节样肉芽肿的系统分型[29-31]。

上皮样栅栏和巨细胞共同形成结节样结节的病理背景，通常通过不同的类固醇治疗方案缓解。

的毒力因子C.acnes，在人类疾病的发病机制中发挥作用，它们可以主动或被动地分泌，结合在细胞膜上或附着或嵌入:它们是chris - atkins - munch - petersen (CAMP)因子、皮肤-硫酸盐粘连素(das)、脂肪酶、唾液酸酶、透明质酸酶、假定的内糖神经酰胺酶、卟啉、短链脂肪酸(SCFAs)、细胞壁多糖/脂聚糖和脂蛋白[22,32-38]。从我们的经验和文献综述来看，没有证据表明皮下注射致死C.acnes可能涉及或促进任何细菌依赖性病理;相反，以小鼠保护实验研究[39]，将其杀死棒状杆菌属注入,或C.parvum以唾液酸酶为基础的疫苗对C.acnes挑战并减少炎症细胞因子爆发。

事实上，它释放复杂的亚细胞成分级联挑战先天免疫信号，并通过炎症细胞因子和干扰素的释放促进杀手淋巴细胞和吞噬细胞(单核细胞、巨噬细胞树突状细胞和apc细胞)的功能增强。

这种治疗方法在过去已被有效地用于对抗癌症、病毒和其他病原感染，而且，它还可能分别预防以前成功尝试过的同一活细菌的感染C.parvum基于嫩肤疫苗。

超微结构上，它具有独特的细胞壁和包膜，由特异性的d -丙氨酸和l -酸二氨基酚类富含肽聚糖组成，含有磷脂酰肌醇、三酰甘油等常见脂类[40]。

分析C.acnes脂聚糖还揭示了基于脂肪酸的脂质锚的存在，并表明多糖部分包含大量的甘露糖、葡萄糖、半乳糖和二氨基己糖酸[41]。

形态上呈棒状，微弯曲，0.4 ~ 0.7 μ m × 3 ~ 5 μ m，似白喉状或棒状细菌。它被归类为“耐氧厌氧菌”，因为氧解毒酶[42]，氧化磷酸化(NAPDH脱氢酶/复合物I，细胞色素d基因、细胞色素氧化酶c还原酶、细胞色素c氧化酶和fof1型ATP合酶)，这解释了它在无氧条件下生长，在好氧[43]中生长能力要慢得多。

属Cutibacterium属于放线菌属的一个分支，在原种亚群之外还包含有“丙酸菌属freundenreichii“这是一种生产丙酸的瑞士奶酪护发素，非常专注于动物技术环境，因为它可以改善牛的瘤胃功能。

下一代测序(NGS)增加了关于基因的细节C.acnes皮肤微生物组，在2004年对其基因组进行了完整的测序。它是一个由2560265个碱基对组成的环形染色体，对应2333个潜在基因[32]。

在过去的十年中，一些生物化学，转录组学和蛋白质组学分析表明C.acnes有不同的炎症潜能和表达不同的假定毒性因子。

其核心基因组系统发育有10个谱系(a - l型);复杂系统型IA1被进一步划分为5个SLST类型(A-E)[44]。其他SLST类型的系统型细分如下:F, IA2;G IC;H, IB;K,二世;L, III(图1)。

图1:识别SLST候选人的策略P.acnes。第一列显示应用的过滤器。第二列表示基因组中剩余候选片段的位置。第三列是剩余候选人的人数。2014年版权。由Plos One出版，版权所有。

的副基因组C.acnes体积不大，包含一个线性和一个圆形质粒，表达对大环内酯类、克林霉素和四环素的耐药性[23,45,46]。核心基因组以外的60个其他区域可以在泛基因组中被识别C.acnes编码多种酶的功能[45,47,48]，导致细菌素的合成，耐重金属和其他化合物等。

C.acnes长期以来一直被认为是一种共生细菌，但它在各种感染类型中的含义使它成为一种机会性的，低致病性的病原体。几种包含毒力因子表达的分子机制参与皮肤或更深入宿主的兼性损伤的适应过程，并触发先天免疫反应。

C.acnes可将溶解酶(金属蛋白酶、脂肪酶、蛋白酶、透明质酸酶)释放到周围环境中，这些酶可破坏滤泡上皮，激活免疫系统[48]。

各种假定的毒力因子基因已被鉴定C.acnes基因组。一些可能参与细胞粘附，而另一些可能介导炎症，组织入侵/降解宿主，和胶囊多糖的合成;它们是:脂肪酶唾液酸酶、神经氨酸苷酶、内糖神经酰胺酶、粘连蛋白、热休克蛋白、CAMP因子、脂肪酶/酯酶和卟啉[32,49]。

脂肪酶:…的基因组C.acnes编码至少12个可能位于细菌膜[50]表面的假定脂肪酶。一种三酰基甘油脂肪酶，甘油酯水解酶A (GehA)，是第一个确定的分子C.acnes因为它产生游离脂肪酸(FFAs)，从而促进炎症。

多不饱和脂肪酸(PUFA)异构酶C.acnes是一种黄色的424残基单体蛋白，可催化共轭亚油酸(CLA)的异构化。CLA及其异构体调节人体的多种功能，在食物[51]中含量较低。

透明质酸裂解酶(HYL)降解存在于表皮和真皮细胞外基质中的透明质酸(HA)和其他糖胺聚糖(GAG)，如软骨素-4-硫酸酯、软骨素-6-硫酸酯和皮聚糖硫酸酯。它是一种通过细胞外基质(ECM)解聚促进炎症传播的毒力因子，从而促进了感染因子的传播。HYL降解HA的代谢物也是中生长因子和促炎化合物。

糖苷酶可分解糖脂和糖蛋白，分为两类:1)外糖苷酶和内糖苷酶，负责水解中性糖;2)唾液酸酶，分解电子负的神经氨酸或唾液酸:唾液酸酶水解唾液酸从唾液糖缀合物。

的C.acnes基因组包含三个编码高免疫原性唾液酸酶/神经氨酸酶的基因，可增加该病的致病性C.parvum菌株。

分类酶是一种共价连接蛋白水解酶，可降解革兰氏阳性菌细胞壁上的粘附因子。

卟啉是由真核和原核细胞产生的荧光分子。协比例phyrin III在[52]和I型痤疮病变中大量存在C.acnes菌株产生的卟啉明显多于其他种型。

生物膜是一种细胞外基质，由细菌[53]产生的多糖、蛋白质和/或细胞外DNA。

的C.acnes生物膜主要含有多β (1-6)- n -乙酰氨基葡萄糖(PNAG)多糖，蛋白质，包括GroEL伴侣蛋白，延伸因子EF-Tu和EF-G，以及许多酶。

多微生物生物膜混合的研究C.acnes而且白色念珠菌已表明，后者对前者有保护作用，可使C.acnes[54]。

有时,C.acnes通过增加生物膜形成[55]，使人骨髓来源间充质干细胞从共生生活方式转变为机会致病菌。

RoxP，自由基加氧酶C.acnes，可以酶促地减少自由基。这种ros清除酶是从其中纯化出来的C.acnes这是2016年的第一次。它只存在于C.acnes并被分泌到上清培养中。RoxP最近被证明可以保护皮肤细胞抵抗氧化应激[56]，目前RoxP被认为是有帮助的C.acnes在富氧环境中生存，如皮肤表面[57]。

DsA1 9个假定的粘附蛋白基因已被鉴定C.acnes编码分子的微生物表面成分识别基质的粘附分子(msuperm)。这些粘附蛋白是真正致病的，参与生物膜的形成，基因组。其中一个基因编码DsA1蛋白，既可分泌也可细胞壁锚定，它与皮肤硫酸盐[58]结合，也被认为是一种纤维蛋白原结合蛋白。它似乎是高度糖基化，并包含n -乙酰半乳糖胺(GlaNAc)残基。

纤维蛋白原附着在C.acnes并介导血小板聚集[59]。因此，DsA1似乎是一个重要的表面蛋白表达C.acnes还需要进一步研究它作为一种致病因子的作用。

CAMP因子:是分泌或附着在细胞表面的毒素蛋白，在宿主细胞膜上形成气孔，通过CAMP因子导致宿主组织损伤，刺激先天免疫系统。CAMP1和CAMP2是其产生的主要CAMP因子C.acnes在菌株中，IA、II和III的CAMP1-TLR2相互作用是不同的(图2)。CAMP1还表现出高度的遗传多态性，14个菌株特异性氨基酸变化诱导强烈的炎症反应，并产生TLR2[60]强烈识别的CAMP1因子。

图2:毒力因子的差异表达C.acnes。版权2021 MDPI。由微生物出版，版权所有。

C.acnes激活先天免疫识别系统，通过toll样受体(TLR) 2 TLR2和toll样受体(TLR) 4介导，激活激活B细胞的核因子kappa-光链增强子(NF-Κb)和MAPK信号通路，以及NLRP3炎症小体通路。下面的分子是在体外而且体外(痤疮病变)由角质形成细胞，脂肪细胞，成纤维细胞和单个核细胞分泌:IL-1α/β， IL-6, CXCL8/IL-8, IL-12，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)， TNF-α， β-防御素-2 (hBD-2)，基质金属蛋白酶(MMPs)。这些促炎分子也会产生体外痤疮病变[61-64]。此外胞外蛋白酶C.parvum通过IL-1α、CXCL8/IL-8、TNF-α、hBD-2和MMPs激活PAR-2信号促炎途径[65]。

角质形成细胞产生的氧(ROS)也是由于C.parvum由细胞质H2O2介导的刺激，使细胞外的氧自由基迅速被GSH/Gpx系统中和为水;为了放大炎症，可利用的清除率受体CD36的作用诱导CXCL8/IL-8的产生独立于tlr2信号通路[66]。

C.acnes-诱导ROS还会刺激NF-κB、MAPK和巨噬细胞介导的iNOS/NO和Cox2/PGE2[67]，以及巨噬细胞中通过cGAS-STING途径产生I型干扰素(IFN-I)途径[68]，这是由于基质金属蛋白酶(MMP)增加了人成纤维细胞(特别是MMP2)的表达。

C.parvum参与炎症后组织重塑和瘢痕诱导[69]。

此外，活化的T辅助1 (Th1)淋巴细胞存在于早期炎症性痤疮病变中[70]，并通过CD4+ T细胞的激活介导Th17相关反应，导致Th17细胞的生成和IL-17的分泌，IL-17的水平在痤疮相关菌株中似乎更高[71,72](图3)。

图3:诱导的炎症途径C.acnes．版权2021 MDPI。由微生物出版，版权所有。

本文试图对生物的主要生物学特性进行总结C.parvum菌株在临床的角度，为了更好地澄清和利用其功能亚细胞组分和宿主细胞之间的复杂相互作用，或进入皮肤或在深层器官，以实现或保持最佳的健康状况。

这种共生病的相对最近的公认的病理学，即使是兼性的，也不是罕见的，这是一些关注的问题，由于普遍即将广泛的抗生素耐药性。

失活的治疗方法C.parvum菌株在癌症免疫学和传染病方面有着悠久的历史;令人惊讶的是许多先天免疫和发炎在活的有机体内即使在被杀死的细菌内部，其特性也被保存下来，其超微结构形态和生物化学的复杂性为我们后续使用灭活的细菌提供了强大的理论基础C.parvum作为一个整体，不分离和爆炸每个不同的生化成分，具有选定的生物特性。

显然杀死了C.acnes皮下注射实际上与疫苗不同，它不需要佐剂的整合就能有效，它通常是非常安全和容易的给药可能是一种自我限制的方法和治疗在临床环境中对活着的致病菌株的感染。

资助资料不适用/没有收到资助。

作者声明不存在利益冲突。

作者确认，这个手稿是一个诚实，准确和透明的研究报告的帐户;没有遗漏研究的重要方面;任何与计划中的研究不符之处都已得到解释。

获得了当地伦理委员会的批准。

作者确认对本文的贡献如下:研究构思和设计:MV;数据采集:AM，证明，写BP。

参与者已同意向期刊提交案例报告。每位患者都签署了关于发表其数据和照片的知情同意书。

每个患者都同意发表可识别的细节，其中可以包括照片和/或病例历史和/或将在上述期刊上发表的文本(“方法，结果”)中的细节。

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