女性的生育能力大约从35岁开始显著下降，40岁以后下降更快。年龄不仅影响卵母细胞池的大小，而且影响生殖细胞的质量。尽管辅助生殖技术不断进步，但不孕不育仍然是高龄产妇面临的一个问题。在这里，我们提出的病例报告，谁有两个成功的活产后，与中医治疗。初次就诊时(43岁)，她的卵巢储备严重减少(卵泡刺激素:26.2mIU/mL;AMH: 0.23ng/mL)和月经周期缩短。第一次生育3年后(47岁)，她的卵巢储备下降(FSH: 27.1 mIU/mL;AMH: 0.07 ng/mL)，但经过4个月的中草药治疗，她第二次成功怀孕并活产。本案例说明，中草药作为不孕症的天然疗法，在改善激素平衡和生育能力方面具有积极的临床效果，值得用现代医学科学方法进一步验证和总结。
先进的母亲的年龄;基础体温;病例报告;中草药;不孕症;排卵;中国传统医学;阴和阳
众所周知，高龄产妇与健康和高质量卵母细胞产量迅速下降有关，从而导致35岁以上妇女的生育能力下降[1]。尽管辅助生殖技术(ART)不断进步，但不育仍然是AMA妇女面临的一个问题。活产率，即使在体外受精(IVF)在40岁以上的女性中仍然很低[2,3]。目前，年龄相关性不孕是一个复杂的临床困境，除了捐献卵子，没有最佳的治疗方法来对抗年龄相关性的生育能力衰退[4,5]。与此同时，传统中医(TCM)用于治疗妇科疾病已有2500多年的历史。古代医家张仲景(约公元150-219年)在《金匮要略》中专门著述了有关妇科妊娠疾病的章节。近年来，越来越多的不孕症患者寻求利用中医提高生育能力。不孕不育患者往往希望先使用中药(CHM)或/和针灸治疗，然后考虑辅助生殖技术(ART)，或在ART失败后转向CHM或/和针灸治疗。中医可能是治疗女性不孕症的有效方法，值得探索和总结。因此，我们概述并讨论一例高龄产妇卵巢储备严重减少的不孕症患者，我们成功地使用中医治疗。
一名43岁女性于2015年8月20日第一次来我诊所就诊，主诉为试图怀孕2年，月经周期缩短。月经初潮12岁，月经周期正常，无痛经。2014年起月经周期缩短25-27天，月经量中等。她曾在2004年堕胎。她的最后一次月经期(LMP)是2015年7月24日。实验室检查结果:月经周期第2天(2015年9月11日)采血，卵泡刺激素(FSH): 26.2mIU/mL(绝经后:23-116.3mIU/mL);黄体生成素(LH): 8.2mIU/mL(卵泡期:1.9-12.5mIU/mL);Anti-Müllerian激素(AMH): 0.23ng/mL(>49年3.;2015年9月25日子宫输卵管造影(HSG)正常。她丈夫的精液分析结果在正常范围内。
该患者诊断为继发性不孕，卵巢储备严重减少，月经周期频繁。她之前曾咨询过两家生殖诊所，这两家诊所都建议她进行体外受精。其中一人建议她用捐赠的卵子进行体外受精。然而，她想先使用自然疗法，然后再考虑抗逆转录病毒治疗。在治疗的第一个月，她的基础体温(BBT)显示较短的月经周期为25天，黄体相温度上升和下降的坡度较慢(图1)。
图1:中药治疗初期，患者基础体温(BBT)月经周期短，黄体相温斜率较慢，黄体相缺不一致。
我们设计的治疗方案是一种帮助患者改善排卵功能和黄体功能的中草药配方，叫做复坤汤。配料如下:生地黄药材制剂(蜀地黄)15g、女贞子12g、山茱萸20g、菟丝子15g、肉苁蓉15g、Angelicae sinensis根(党桂)12g，丹参丹参12g、香附12g。黄体期修改配方，加入枸杞子皮15g、知母皮12g、黄柏皮12g。在卵泡期和排卵期后期，分别加入淫羊藿(仙灵皮)12g、仙茅(仙茅)12g、益母草(茯苓子)12g。制作这些生草药的方法是加入600毫升水，小火煮25分钟，然后喝汤，每天两次。我们按照上述规定，用基础配方“复坤汤”加改良治疗，单用中草药治疗3个月后，于2015年12月和2016年1月发生两次化学妊娠(图2)。由于受挫和压力，她于2016年4月至6月暂时停药4个月。停药后，她发现自己的月经周期又缩短了，她决定继续服用草药。经过两个多月的治疗，她的LMP是2016年8月2日，8月24日尿孕检阳性(图3)，2017年5月4日生下一名健康男孩。
图2:CHM治疗后2次妊娠阳性，基础体温为化学妊娠。
图3:患者经CHM治疗，2016年8月23日尿孕检测阳性，2017年5月4日生一名健康男童。
2020年6月20日，她再次来到我们的诊所，47岁，她的主要抱怨是，她一直想要第二个孩子约2年。月经周期缩短22-27天，量中等，无痛经。在她的回访中，她的LMP是在2020年6月11日，她的BBT显示她的月经周期长度缩短，并伴有黄体期缺乏症(图4)。在月经周期第2天(2020年11月19日)采集实验室血液检测结果:FSH: 27.1 mIU/mL(绝经后:23-116.3mIU/mL);LH: 5.2 mIU/mL(滤泡期:1.9-12.5);FSH / LH > 5;AMH: 0.07 ng/mL (>49yrs <0.45)。经复昆汤加减治疗5个月后，患者于2020年11月18日LMP, 12月10日尿孕检测阳性(图5)，并于2020年12月15日血人绒毛膜促性腺激素(hCG)检测为431mIU/mL (>5 mIU/mL妊娠)。她的无创产前检测(NIPT)结果显示微缺失非整倍体的风险很低，胎儿性别于2021年1月27日确定为男性。2021年8月20日，一名健康男孩出生了。
图4:患者于2020年6月20日返回，47岁，她试图怀孕第二个孩子约2年。CHM治疗前，患者BBT表现为月经周期短，黄体相虚。
图5:CHM治疗后，患者于2020年12月10日尿孕检阳性，无创产前检测(NIPT)结果显示微缺失非整倍体风险低，胎儿性别为男性。这位健康男孩出生于2021年8月20日。
与年龄有关的不孕症通常被认为是一个可以通过ART的应用轻松解决的问题。然而，已确定的是，产妇年龄与健康和高质量的卵母细胞产量迅速下降有关，从而导致35岁以上妇女的生育能力下降，即使接受抗逆转录病毒治疗也是如此。尽管卵泡的数量和质量发生了深刻的变化，但卵巢衰老的过程在很大程度上仍未被注意到。可以很容易识别的事件是周期不规则，在生殖衰老过程中的第一个微妙的临床进展迹象是月经周期长度缩短2-3天[8]，卵泡期缩短，卵泡刺激素[9]升高，卵泡刺激素上升在黄体期[10]更早发生。这表明优势卵泡生长开始得更早，甚至在月经开始之前，在随后的早期卵泡期有更高水平的雌二醇。年龄相关性不孕的主要原因包括衰老导致的卵巢储备减少和卵母细胞/胚胎能力下降，特别是非整倍体的发生率增加，以及线粒体活性[11]可能降低。
本例患者卵巢储备严重减少，初诊血检结果显示基线FSH大于26，待产二胎时，基线FSH为27.10,AMH为0.07，月经周期较短。对于AMH，低卵巢储备量定义为< 0.7 ng/mL[12]。AMH激素似乎是评估健康女性卵巢池年龄相关衰退的最佳内分泌标志物，年龄对活产的影响更强烈地由AMH介导，而较少由FSH[13]介导。检查结果显示患者激素水平接近绝经期，卵泡池消失。较低的AMH与较低的活产和较高的体外受精周期取消率独立相关，有人建议45岁应该被认为是使用自己的卵子进行体外受精的最高年龄阈值[15]。
随着卵泡池的丧失和月经周期的缩短，是否有任何治疗方法可以使缩短的月经周期恢复正常是一个悬而未决的问题。中国清代(1607-1684)的妇科中医傅清柱，著有著名的妇科专著《傅清柱妇科学》，其中专门有一章论述“月经周期短”的疾病，并贡献了两种方剂[16]，这两种方剂至今仍在中医临床中使用。阴阳的概念是认识健康、诊断和治疗疾病的基础。中医认为，阴阳在整个月经周期中保持动态平衡，根据古代文献，我们绘制了月经周期的太极阴阳图来说明月经周期的动态平衡(图6)。原始八卦(八卦)起源于中国，每条八卦由三条线组成，“折”线(- -)和暗园代表阴，“不折”线(3 / 4)和白色(亮)部分代表阳。阴阳是对立的，也是相互依存的，它们相互转化，相互消耗，衍生万物，形成事物的运动和变化的循环，在整个月太极拳周期中保持阴阳的内稳态。调查资料表明月经周期与月相节律有同步关系[17-19]，清代从业者唐荣川(1846-1897)提到满月应在纯阳，新月应在纯阴。在卵泡期，阴生阳，直到排卵，阳将是最大的，阳的意思是主导，创造，加强，温暖，运动，激活，升级和正反馈。在黄体期，阳生阴，阴在经期前达到最大值。阴意味着顺从、服从、顺利、平和、顺序、降级和负面反馈。中医的这一阴阳理论符合现代生殖医学原理的理论，阳期(排卵前至黄体中期)表示性激素水平较高，其中LH对雌激素的作用呈正反馈，LH越多，上游雌激素释放越多。 On the other hand, Yin phase (late luteal phase to early follicular phase) indicate lower of levels of sex hormones, and negative feedback, conversely, is in the effects of progesterone on GnRH and LH levels, where increased progesterone levels decrease the upstream release of GnRH and LH [20,21].
图6:月经周期的太极阴阳图解。“断线”(- -)和暗园代表阴，“未断线”(3 / 4)和白色(亮)部分代表阳。在卵泡期，阴生阳，阳逐渐达到最大，直到排卵。在黄体期，阳生阴，阴会逐渐达到最大，直到月经。
因此，“阴阳概念为许多中国科学思维提供了知识框架，特别是在生物和医学领域”[22]。根据这一阴阳原理，我们开了一种名为“伏坤汤”的草药配方，以促进排卵和促进月经规律。经临床试验和动物实验证实，复坤汤对26 ~ 30日龄发育期小鼠卵巢发育有显著促进作用(P<0.05)(图7)[23]。对于月经周期缩短的问题，我们在黄体期加入补阴中药，如枸杞皮、迎风母、黄龙皮等，目的是控制卵泡刺激素水平，防止黄体期早期窦卵泡生长。在后期卵泡期和排卵期，我们加入补阳草药，如淫羊藿、水仙、益母草，以改善卵泡质量，提高排卵期LH峰值。现代药理实验表明，淫羊藿的主要活性成分淫羊藿包括淫羊藿总黄酮(TFE)和淫羊藿苷(ICA)。体外培养大鼠卵巢颗粒细胞，经不同浓度淫羊藿苷处理后，结果表明淫羊藿苷可通过上调CYP17和CYP19促进雌二醇和孕酮的分泌，淫羊藿苷可通过上述作用改善卵巢内分泌功能[24]。在活的有机体内淫羊藿苷能提高大鼠血清雌二醇(E2)、睾酮(T)和白介素(IL)-2水平，降低FSH和LH水平，提高下丘脑[25]中雌激素受体(ER)和ERα的表达水平。根据这些先前的药理学研究，我们假设一些补阳草药有增加激素受体敏感性的作用。然而，中草药的作用机制还有待证实，还需要进一步的临床试验和分子实验。
图7:对小鼠卵巢垂直切片(X100)进行H&E染色。复方茯苓汤提取物CMH方0.3ml/10g体重口服给药7 d, 26-30日龄幼鼠体重17-19克。有代表性的组织学图像显示(A)对照组小鼠用水消毒;(B)复坤汤组小鼠用中药提取物治疗。结果表明，中药组成熟卵泡数明显高于对照组。n = 15 /组,P
几十年来，BBT测量一直被用于帮助女性在生育窗口[26]优化性交时间。虽然，有研究表明，BBT是一种不可靠的技术，以确定准确的排卵时间，但如果诊断排卵所需的临床精度低于[27]?并揭示了经龄相关的月经周期长度和BBT的变化，这将有助于更好地理解女性生殖健康[28]。体温上升的幅度与孕酮浓度和激素刺激的类型无关，尽管黄体生成素检测试剂盒已被用于确定排卵日期几十年，它们在单独使用时有很大的误差，添加BBT和使用生育应用程序可能有助于缩短检测天数。此外，它对排卵、黄体功能、化学妊娠、黄体生成素未破裂卵泡综合征(LUFs)的回顾性分析和治疗效果评价是一种有价值的动态指标方法。因此，BBT作为一种有价值的方法，可以间接检测女性激素周期的变化，以确定排卵，反过来黄体相长度可以洞察个体生育能力，并可能支持早期识别低育，因为它便宜、容易和无痛。
本病例提示，中医药治疗不孕症已有2000多年的历史，在改善生殖内分泌功能、帮助自然受孕方面具有一定的临床效果。即使是体外受精患者，中医也可被视为在手术前改善受孕条件的一种治疗方法，或在手术失败后作为替代治疗方法。此外，在大多数情况下，基于BBT和月经日期的生育窗口个性化识别有助于缩短受孕时间。该临床病例提示中医作为不孕症治疗的可行性，我们可以利用包括分子生物学在内的现代医学方法来验证中医的疗效，揭示中医的临床机制。
本病例报告未收到外部资助。
作者声明不存在利益冲突。
本病例报告的发表获得了患者的知情同意。
引用:沈曦(2022)高龄卵巢储备严重减少的产妇中草药治疗后多例成功活产一例。中华妇产科杂志7:094。
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