一例罕见的慢性肾病伴畏光症

胱氨酸病是一种常染色体隐性疾病，其特征是胱氨酸在溶酶体中积累，导致各种临床表现，如范可尼综合征、终末期肾病(ESRD)、甲状腺功能减退、性腺功能减退、胰岛素依赖型糖尿病、肌肉无力、中枢神经系统并发症、角膜病变和色素性视网膜病变[1,2]。胱氨酸病根据发病年龄和严重程度分为婴儿、青少年和成人胱氨酸病。肾病型婴儿胱氨酸病是最常见的形式，可能在生命的头10年进展为ESRD[3]。我们报告一个罕见的少年胱氨酸病病例。

一名8岁的女近亲婚姻出生的孩子被带来的主诉呼吸困难和尿量减少持续1周，并伴有腹胀和强烈的畏光。她在5岁时被诊断为近端RTA-fanconi综合征，佝偻病和甲状腺功能减退，并接受不定期治疗。无明显的产前、产、产后病史。检查时患者昏昏欲睡，面色苍白，角膜混浊。实验室检查血红蛋白- 6.4g/dl，白细胞计数-10200/mm^3.血小板-1.6万hs/mm^3.血尿素-364 mg/dl，血肌酐-13.3mg/dl，血钠-135meq/l，血钾- 2.7 meq/l。尿检示蛋白尿(点尿蛋白肌酐比为0.9)，糖尿2+，无沉淀。血清钙9.8mg/dl，磷-1.1 mg/dl，完整甲状旁腺激素水平-76.20 pg/ml, 25羟基维生素D水平-57.18 ng/ml。ABG分析显示正常阴离子间隙代谢性酸中毒。超声检查显示肾脏收缩，皮质髓质分化丧失。

眼科检查包括裂隙灯检查发现角膜沉积。

结合肾功能衰竭、低磷酸佝偻病、甲状腺功能减退、近端肾小管酸中毒和角膜沉积等，怀疑胱氨酸病并进行遗传研究。检测到CTNS基因第7外显子(chr17:g.3558607C>T)存在纯合子错义变异，导致密码子141处的苯丙氨酸取代丝氨酸。病人被诊断为幼年肾病和眼胱氨酸病。患者接受52个周期的急性腹膜透析治疗。由于肾功能没有改善，患者被诊断为终末期肾病，并开始接受CAPD (Continuous移动式腹膜透析)治疗。

肾病幼型胱氨酸病仅占所有患者的5%。与婴儿型[3]相比，他们向ESRD的进展要慢得多。Servais等人报道了14例迟发性肾病患者，其中4例患者[4]确诊后，在生活后期发现了角膜沉积。我们的患者在诊断范可尼综合征3年后发现角膜沉积。

在胱氨酸病中，胱氨酸由于编码胱氨酸苷的基因缺陷而在溶酶体中积累，胱氨酸苷是一种将胱氨酸转运过溶酶体膜的蛋白质。在肾脏中，胱氨酸的积累增加了胱氨酸负载肾近端小管细胞的凋亡，导致肾小管功能障碍[5]。胱氨酸病的基因已定位于染色体17p13。CTNS基因由12个外显子组成，编码367个氨基酸溶酶体膜蛋白，称为胱氨酸苷。在[6]型胱氨酸病患者中，该基因的前10个外显子和启动子中有超过140个突变。在我们的患者基因研究中发现了ser 141phe的错义突变。先前的文献表明，在印度只有5例患者报告了ser141基因突变。

诊断可通过外周血白细胞或成纤维细胞胱氨酸含量升高、裂隙灯检查显示角膜胱氨酸结晶或CTNS基因突变确认。对于进展到终末期肾病[7]的患者，胱氨酸病的治疗包括支持性治疗、给予半胱胺和肾移植。充足的液体预防脱水，纠正低钠血症和低钾血症很重要。血浆碳酸氢盐浓度和血浆磷酸酯水平应分别维持在21 ~ 24 mEq/L和3.7 mg/dL以上。为了预防佝偻病，必须补充钙、镁和维生素D。维生素D的起始剂量为0.25 mcg/天骨化三醇，并应根据血浆钙浓度[8]进行调整。

一旦确诊胱氨酸病，就应该立即开始半胱胺治疗，因为它可以保护肾功能，防止甲状腺功能减退，并促进受影响儿童的生长。重酒石酸半胱胺的速释制剂是最常用的制剂。剂量应逐渐从每天10毫克/公斤增加到50毫克/公斤(最高为1.95克/米²每天)，分四次给药。一旦达到维持剂量，就测量白细胞中的胱氨酸水平，然后三个月每月一次，一年每季度一次，然后一年两次。最佳目标水平为小于1 nmol半胱氨酸/mg蛋白质。应在服用一剂半胱胺[9]6小时后进行采血。只有局部半胱氨酸对防止角膜晶体沉积有效。ESRD患者的肾移植是成功的，长期肾脏预后良好。尽管胱氨酸在间质细胞中积累，但胱氨酸诱导的小管功能障碍不会在移植物上复发。肾移植后应尽快给予半胱胺治疗[10]。

胱氨酸病的早期诊断非常重要。有近端RTA、甲状腺功能减退和畏光症状的住院患者应进行裂灯检查，以帮助早期诊断，但在一些未成年肾炎病例中可能没有胱氨酸晶体。早期开始半胱胺治疗可延缓进展到终末期肾衰竭。有胱氨酸病的肾移植受者有良好的长期预后，但可能有非肾脏并发症。半胱胺治疗必须继续，以预防或延迟非肾脏并发症。

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA(2002)胱氨酸病。中华医学杂志347:111-121。
2. Elmonem MA, Veys KR, Soliman NA, van Dyck M, van den Heuvel LP，等(2016)胱氨酸病:综述。孤儿J罕见病11:47。
3. Attard M, Jean G, Forestier L, Cherqui S, van't Hoff W, et al.(1999)胱氨酸病的表型严重程度随CTNS基因突变而变化:对胱氨酸苷模型的预测影响。Hum Mol Genet 8: 2507-2514。
4. Servais A, Morinière V, Grunfeld JP, Noël LH, Goujon JM，等。(2008)迟发性肾病胱氨酸病的临床表现、转归和基因分型。临床J Am Soc肾小球3:27-35。
5. Park MA, Pejovic V, Kerisit KG, Junius S, Thoene JG(2006)胱氨酸性成纤维细胞和肾近端小管上皮细胞的凋亡增加是由于蛋白激酶Cdelta的胱氨酸化。中华医学会细胞免疫学杂志17:3167-3175。
6. ankster Y, Shotelersuk V, Gahl WA(1999)胱氨酸病患者CTNS突变。Hum Mutat 14:454 -458。
7. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbé A, Cherqui S, et al.(2014)肾病型胱氨酸病:国际共识文献。肾移植4:87-94。
8. 海考克·GB, Al-Dahhan J, Mak RH, Chantler C(1982)吲哚美辛对胱氨酸病临床进展和肾功能的影响。Arch Dis Child 57: 934-939。
9. Dohil R, Fidler M, Gangoiti JA, Kaskel F, Schneider JA，等。(2010)每日两次重酒石酸半胱胺治疗儿童胱氨酸病。中华儿科杂志156:71-75。
10. Berryhill A, Bhamre S, Chaudhuri A, Concepcion W, Grimm PC(2016)肾移植中半胱胺:两例肾病型胱氨酸病患者在移植后立即成功重新开始半胱胺治疗的报道。儿科移植20:141-145。